Քրոնոմոդուլյացիոն քիմիաթերապիան որպես ուռուցքների բուժման արդյունավետության բարձրացման եվ տոքսիկության նվազեցման մեթոդ

Ուռուցքների համալիր բուժման գործում քիմիաթերապիան ունի իր կարևորագույն դերը: Ուռուցքների տարածուն ձևերի դեպքում այն համարվում է հիմնական բուժական մեթոդ: Այս առումով հատկապես կարևորվում են քիմիաթերապիայի նկատմամբ այնպիսի զգայուն ուռուցքների բուժման խնդիրները, ինչպիսիք են կրծքագեղձի և ձվարանների քաղցկեղը: Կանանց վերարտադրողական համակարգի չարորակ ուռուցքների շարքում կրծքագեղձի քաղցկեղր գրավում է առաջին տեղը: Ուռուցքային մահացության կառուցվածքում այն զբաղեցնում է 5-րդ տեղր: Ձվարանների քաղցկեղր համարվում է ամենահաճախ հանդիպող գինեկոլոգիական չարորակ ուռուցքր և գրավում է կանանց քաղցկեղից մահացության պատճառում 4-րդ տեղը [3]: Կախված սոցիալ-տնտեսական պայմաններից՝ ՀՀ-ում կրծքագեղձի և ձվարանների քաղցկեղը ախտորոշվում են հիմնականում IIB, III և IV փուլերում, երբ առաջնային արմատական վիրահատական միջամ- տությունր հնարավոր չէ: Այս հիվանդներր կարիք ունեն նեոադյուվանտ, ադյուվանտ և պալիատիվ քիմիաթերապիայի բազմակի կուրսերի: Դեռևս լուրջ խնդիր է հանդիսանում քիմիաթերապիայի տոքսիկ ազդեցությունր օրգանիզմի վրա: Ցիտոստատիկներր տարբեր հաճախությամբ և խորությամբ, բայց գործնականում ախտահարում են համարյա բոլոր օրգան համակարգերր: Ուռուցքային հյուսվածքում բջիջները գտնվում են բջջի բաժանման տարբեր փուլերում և միայն 5%-ն է գտնվում բուն միտոզի փուլում: Բջիջների մեծամասնությունր գտնվում է G₀ Տ և G₂ փուլերում: Բջջի կիսման փուլից է կախված ոչ միայն քիմիաթերապիայի արդյունավետությունդ այլև օրգանիզմի նորմալ բջիջների վնասման աստիճանր, ռեպարատիվ գործրնթացների ակտիվությունր: Օրգանիզմի և ուռուցքի բջիջներր իրենց կենսագործունեության տարբեր փուլերում տարբերվում են նուկ- լեինաթթուների, սպիտակուցների, միկրոէլեմենտների և քիմիաթերապիայի նկատմամբ զգայուն կլոնների առկայությամբ [7]: Տուժում են հիմնականում պրոլիֆերացիայի արագ տեմպ ունեցող հյուսվածքներր՝ արյունաստեղծ համակարգը (85-90%), ստամոքս-ա- ղիքային համակարգի լորձաթաղանթր (80%), մազի ֆոլիկուլներր և գոնադներր [8]: Ցիտոպենիկ բարդությունները ստիպում են նվազեցնել ցիտոստատիկի դեղաչափր, կամ մեծացնել ներարկումների միջև ինտերվալներր, ինչը խիստ բացասաբար է անդրադառնում քիմիաթերապիայի արդյունավետության վրա: Տոքսիկության աստիճանից կախված երբեմն առաջանում են կենսականորեն ծանր բարդություններ, որոնց պատճառով հիվանդի մոտ առաջանում է նեգատիվիզմ քիմիաթերապիայի նկատմամբ, նրանց դարձնում քիչ շարժունակ և վատ ադապտացված շրջապատում՝ հանգեցնելով բուժումից հրաժարվե-լուն: Հետագայում դա բերում է հիվանդության խո-րացման, դժվարեցնում և խիստ իջեցնում է բուժման արդյունավետությունդ Տոքսիկությունր նվազեցնելու կամ բարդություններր վերացնելու նպատակով կիրառվում են հակաէմետիկներ, տրանկվիլիզատորներ, կարդիո- և ցիտոպրոտեկտորներ, հակաբիոտիկներ, դեզինտոքսիկացնող և իմունոխթանիչ դեղամիջոցներ: Այսպիսով պարզ է դառնում, որ բարդությունների կանխարգելման և բուժման համար անհրաժեշտ են միջոցառումներ, ժամանակ և ծախսեր: Արդիական են ոչ միայն օրգանապահպան վիրահատություններր, այլև դեղորայքային բուժման տանելիության բարելավման նոր ուղիների որոնումր, որոնցից է քրոնոմոդուլյացիոն քիմիաթերապիայի մե- թոդր: Նրա հիմքում ընկած է օրգանիզմի ցիրկադային ռիթմիկ տատանումներին համապատասխան ցիտոստատիկների ներարկումր: Այն նպատակ ունի հնարավորինս նվազեցնել տոքսիկ երևույթներր, դրանով բարելավել հիվանդի կյանքի որակր, նվազեցնել լրացուցիչ ծախսերը և ժամանակը և, եթե հնարավոր է, բարձրացնել դեղաչափր՝ առավել արդ-յունք ստանալու համար:

Կյանքի էվոլյուցիան հազարավոր տարիներ րնթացել է օրեկան, սեզոնային, տարեկան ցիկլիկ փոփոխությունների ազդեցության ներքո, որոնք հետևանք են արևի, լուսնի, երկրագնդի շարժում-ների: Համարվում է, որ օրգանիզմում գոյություն ունի ռիթմի կարգավորման էնդոգեն բարդ համակարգ, որի ֆունկցիան հիմնականում կատարում է էպիֆիզր [10]: Ապացուցված է, որ օրգանիզմի այնպիսի հիմնարար ֆունկցիաներ, ինչպիսիք են սրտի աշխատանքր, երիկամների ֆիլտրացիոն, արտազատիչ ֆունկցիաներր, մարսողական համակարգի ֆերմենտների ակտիվությունր, լյարդի դեզինտիքսիկացնող, սինթեզող ֆունկցիաներր, հորմոնների մակարդակր արյան մեջ ժամանակային առումով խիստ կարգավորված են [1]: Այժմ կան հավաստի տվյալներ օրգանիզմի իմուն համակարգի բաղադրիչների, ոչ սպեցիֆիկ օկսիդազների, էպիդերմիսի բջիջների պրոլիֆերատիվ ակտիվության, ցիտոքրոմ P450-ի և նրա տարբեր իզոֆերմենտների ակտիվության բնորոշ ցիրկադային ռիթմի մասին [3,6,15]: Համաձայն հեղինակների [4,5] ուռուցքով հիվանդների մոտ գիշերվա ժամր 3.0-ին ոսկրածուծի բջիջների միտոտիկ ակտիվությունր 2,4 անգամ բարձր է համեմատած ցերեկվա ժամր 15.00-ի հետ և կազմում է 7,9%օ րնդդեմ 3,3%օ- ի, ոսկրածուծի ակտիվությունր որոշվում է միտոզի սինթեզի ֆազայում բջիջների քանակով: 24 ժամվա րնթացքում վեց ժամը մեկ ոսկրածուծից վերցրած բջիջների միտոտիկ ակտիվության մոդելր հիշեցնում է սինուսոիդ: Այս մոդելը թույլ է տալիս որոշել այն ժամանակը, երբ ոսկրածուծում ակտիվ բջիջների քանակը նվազագույնն է [3]: Հայտնի է, որ համարյա բոլոր ցիտոստատիկները ֆազոսպեցիֆիկ են, այս փաստը թույլ է տալիս ընտրել այն օպտիմալ ժամանակը, երբ առավել միելոսուպրեսիվ ցիտոստատիկի ներարկումը իրականացվի ոսկրածուծի նվազագույն ակտիվության շրջանում: 5-ֆտորաուրացիլի կատաբոլիզմին մասնակցող երկու հիմնական ֆերմենտները՝ տիմիդիլատսինթետազան և դեհիդրոպիրիմիդինդեհիդրոգենազան առավել ակտիվություն դրսեորում են գիշերային ժամերին՝ 24:00-ից 04:00 ընկած ժամանակահատվածում: Այդ ընթացքում նշանակված 5-ֆտորուրացիլը ուղեկցվում է նվազագույն տոքսիկ երեույթներով [14,9]: Քիմիաթերապիայի հետեանքով առաջացած կարդիոտոքսիկ երեույթները հիմնականում կապված են անտրացիկլինային անտիբիոտիկների կիրառման հետ, ախտաբանական փոփոխությունները պայմանավորված են անտրացիկլինների քայքայման ընթացքում առաջացող սուպերօքսիդային ե հիդրօքսիդ ազատ ռադիկալների վնասակար ազդեցությամբ, մասնավորապես միոկարդի բջիջների էնդոպլազմատիկ ռետիկուլումի ե միտոքոնդրիումների թաղանթների դեզօրգանիզացիայով և քայքայումով [7,11]: Կարդիոտոքսիկ երեույթների արտահայտվածության աստիճանը կախված է օրգանիզմի անտիօքսիդանտ ռեզերվների վիճակից՝ հատկապես գլյուտաթիոնի և ցիտոքրոմ P450-ի ակտիվությունից [7,14,12]: Գտնում են, որ գլյուտաթիոնի ակտիվությունը առավելագույնն է 07.00-12.00 ժամանակահատվածում, իսկ նվազագույնն է՝ 00.00-ից հետո [7]: Ցիտոքրոմ P450-ի ակտիվության առավելագույն մակարդակը նշվում է առավոտյան 06.00-ին, իսկ նվազագույն՝

18.0-ին [13,15]: Հաշվի առնելով այս փաստերը ՀՀ ԱՆ ՈՒԱԿ-ի քիմիաթերապիայի բաժանմունքում կրծքագեղձի և ձվարանների քաղցկեղով 670 հիվանդներ ստացել են քիմիաթերապիայի կուրսեր քրոնոմոդուլյացիոն եղանակով՝ այսինքն ցիտոստատիկները օրգանիզմ ներարկվել են համաձայն օրգանիզմի ցիրկադային փոփոխություններին:

Հետազոտման նպատակը Ներարկելով ցիտոստատիկները օրգանիզմի

Գծապատկեր. Տոքսիկ տարբեր երևույթների հաճախությունը հետազոտվող և հսկիչ խմբերում.

ցիրկադային ռիթմին համաձայն, փորձ է կատարվել նվազեցնել առողջ հյուսվածքների բջիջների վնասման չափը, տոքսիկ երեույթների արտահայտվածության աստիճանը, բարձրացնել բուժման արդյունավետությունը:

Հետազոտման նյութը ն մեթոդները

Հիվանդները բուժվել են քիմիաթերապիայի ստանդարտ սխեմաներով՝ CAF, CAF+V, CAM, CAP,CP, CMF: Տոքսիկությունը գնահատվել է ըստ CTC-NCTC սանդղակի, հաշվի առնելով լեյկոպենիայի,անեմիայի, սրտխառնոցի, ԷՍԳ-ի վրա փոփոխությունների աստիճանը, լուծի ե նեֆրոտոքսիկ երեույթների արտահայտվածության աստիճանը: Ստացված տվյալները համեմատվել են ստանդարտ մեթոդով քիմիաթերապիա ստացած հիվանդների տոքսիկության տվյալների հետ: Հիվանդների ընդհանուր վիճակը, հետազոտվող ե հսկիչ խմբերում մինչ քիմիաթերապիան և հետո գնահատվել է ըստ Կարնոֆսկու սանդղակի: Օրգանիզմի ցիրկադային ռիթմիկ փոփոխություններին համաձայն ներարկվել են հետեյալ

ամենահաճախ կիրառվող ցիտոստատիկները՝

1. անտրացիկլինային հակաբիոտիկներ՝ առավոտյան 06:00 - 09:00 ընկած ժամանակահատվածում,
2. ալկիլացնող դեղամիջոցներ՝ առավոտյան 07:00 -09:00 ընկած ժամանակահատվածում,
3. վինկաալկալոիդներ՝ առավոտյան 05:00 - 08:00,
4. անտիմետաբոլիտներ՝ մետոտրեքսատ՝ վաղ երեկոյան 16:00 - 20:00,
5. 5-ֆտորուրացիլ՝ գիշերային 24:00 - 04:00 ընկած ժամանակահատվածում,
6. պլատինային ածանցյալներ՝ ցերեկային 12:00 -16:00 ընկած ժամանակահատվածում:

Արդյունքները

Սրտխառնոցն ամենահաճախ հանդիպող կողմնակի երեույթն է բոլոր կողմնակի երևույթների կազմում և հետազոտվող և հսկիչ խմբերում: Այն հետազոտվող խմբում հանդիպել է 28,2% մոտ (189 հիվանդ), հսկիչ խմբում կազմել է 55,9% (յուրաքաչյուր երկրորդ հիվանդի մոտ): Հետազոտվող խմբում լեյկոպենիան հայտնաբերվել է 11,4% դեպքերում (74 հիվանդ) ե առավելապես առաջին աստիճանի: Հսկիչ խնբում լեյկոպենիա գրանցվել է 29,6% դեպքերում,գլխավորապես II-III աստիճանի: Անեմիան դիտվել է 13,4% դեպքերում ե կրել է նորմոքրոմ բնույթ, իսկ հսկիչ խմբում անեմիա դիտվել է 23,5% հիվանդների մոտ:Լուծը հետազոտվող ե հսկիչ խմբերում ամենահազվադեպ տոքսիկ երեույթն է:

Հետազոտվող խմբում նկատվել է միայն 3 հիվանդի (0,4%) մոտ, 5-ֆտորուրացիլի կիրառումից և ոչ մի հիվանդի մոտ չի գրանցվել դիարեա՝ հաշվի առնելով,որ 5-ֆտորուրացիլը կիրառվել է 2500մգ դեղաչափով 12 հիվանդների սխեմաներում:

Հսկիչ խմբում այս տոքսիկ երեույթը նկատվել է 12 հիվանդի (1,8%) մոտ,ընդ որում բոլոր հիվանդները բուժում են ստացել 5-ֆտորուրացիլ ընդգրկող սխեմաներով, ՇՃԼ - 2 հիվանդ, CAMF - 4 հիվանդ, CMF -2 հիվանդ ե 4 հիվանդ քսելոդա րնդգրկող սխե-մաներով: Հետազոտվող խմբում կարդիոտոքսիկ երեույթներ դրսեորվել են 6,3% հիվանդների մոտ, հսկիչ խմբում հիվանդներից 118-ի մոտ (18%): Հետազոտվող խմբում կարդիոտոքսիկությունր դրսեորվել է ֆունկցիոնալ փոփոխություններով, այն դեպքում, երբ հսկիչ խմբում դիտվել են օրգանական բնույթի փոփոխություններ: Հետազոտվող խմբում նեֆրոտոքսիկ ազդեցությունր դրսեորվել է 1,9% դեպքերում (13 հիվանդ)՝ արյան մեջ ազոտային շլակների բարձրացման տեսքով: Ազոտային շլակների մակարդակր արյան մեջ բարձր է եղել նորմայից 1,5 անգամ (աոաջին աստիճանի նեֆրոտոքսիկություն): Հսկիչ խմբում նեֆրոտոքսիկ երեույթները դիտվել են 15% հիվանդ-ների մոտ (98 հիվանդ), ազոտային շլակների մակարդակը արյան մեջ բարձր է եղել նորմայից 2,5-3,0 անգամ (երկրորդ աստիճանի նեֆրոտոքսիկություն):

Եզրահանգումներ

Այսպիսով, նախնական արդյունքները հաստա-տում են, որ քրոնոմոդուլյացիոն եղանակով քիմիաթերապիա ստացած հիվանդների մոտ բուժման տանելիությունը առավել լավ է, տոքսիկ երեույթները առավել հազվադեպ և նվազ արտահայտված են, որը թույլ է տալիս քիմիաթերապիայի կուրսը շարունակել առանց ընդհատումների ե ավելորդ ծախսերի:

Գրականութցան ցանկ

1. Асланян Н.Л., Мадоян С.Х. Достижения хронобиологии и хрономедицины, 2000.
2. Бланк М. А., Денисова О. А. Хронобиологическая диагностика. 1997.
3. Борисенков М.Ф.Вопросы онкологии, т. 49, 3, с.270.
4. Гранов А.М., Винокуров В.Л. Хронотерапия злокачественных заболеваний. с.314.
5. "Итоги науки и техники". 1986. "Онкология", т.15, с.222-237.
6. Олийнеченко П. И., Булкина З.П. Справочник по полихимиотерапии опухолей. 2003.
7. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 2005.
8. Пилипенко Н.И. и соавт. Хрономодуляция как способ повышения эффективности химиотерапии. 2004, с.131.
9. Покровский В.М, Коротько Г.Ф. Физиология человека, 2001.
10. Guengerich F.P. Cytochrome p450 and chemical toxicology.Chem. Res. Toxicol. 21(1), 2008. 70-83.
11. Manoharan S, Baskar A, Manivasagam T, Subramanian P. Circadian rhythmicity of plasma lipid peroxidation and antioxidants in oralsquamous cell carcinoma. Singapore Med J, 2005; 46(4):184.
12. Patricia A. Wood, Jovelyn Du-Quiton, Shaojin You et al. 2006. Circadian clock coordinates cancer cell cycle progression thymidylatesynthase, and 5 fluorouracil therapeutic index.
13. Smaaland R, Abrahamsen JF, SvardalA M, Lote K, Ueland P. British journal of cancer, 1992. V. 66, 1, pp. 39-45.
14. Szabo I, Kovats T.G., Halberg F. Chronobiologi, 1977, 4, abstr. 116, p.155.
15. Valencia E, Marin A, Hardy G. Circadian rhythmicity of whole -blood glutathione in healthy subjects. Nutrition 200; 17:731-3.

Հարցեր, պատասխաններ, մեկնաբանություններ