Некоторые аспекты этиопатогенеза вирусных гепатитов (обзор литературы)

Ключевые слова: вирусный гепатит, хронизация, токсикоз, классификация, гепатит 

Одно из ведущих мест по социально-экономической и медицинской значимости среди заболеваний человека занимают вирусные гепатиты (ВГ), составляющие группу кризисных инфекций современности [24] с глобальным распространением, неуклонной тенденцией к росту заболеваемости, хронизацией, высоким уровнем смертности в мире [42-44,124,125,162].

Отмечается рост заболеваемости микстгепатитом В+С, опережающий увеличение заболеваемости гепатитом С [23,46,47,52,62]. В последнее десятилетие ВГ с гемоконтактным путем передачи приобрели особое значение в связи с ростом наркомании –настоящим наркотическим Чернобылем, по образному выражению И. В. Шахгильдяна. Известно, что до 80% потребителей инъекционных наркотиков инфицированы вирусами В и С [63,64,68,69], что делает особенно актуальным проблему хронических вирусных микстгепатитов В и C, В и D, отличающихся сложностями ранней диагностики, терапии, разнообразием клинических проявлений, ранним формированием цирроза, приводящего к инвалидизации и нередко заканчивающихся летальным исходом [15,16,28,29,46,70,74]. В настоящее время ХВГ интенсивно изучаются в мире, раскрыты многие принципиальные вопросы этиологии, патогенеза, верификации диагноза, течения и исходов этой группы инфекций [3,13,93,94]. Вместе с тем, представляя собой группу самостоятельных инфекционных заболеваний, ВГ в настоящее время относятся к наиболее важным проблемам практического здравоохранения, ввиду их эпидемического распространения, возможных фульминантных форм, а также хронизации патологического процесса с последующим развитием осложнений, таких как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома [86,87,94]. По данным ВОЗ, в разных странах мира ВГ инфицированы или перенесли их в прошлом около 2 млрд человек, хотя некоторые специалисты полагают, что реальная распространенность ВГ существенно выше [78]. Ежегодно 1,5 млн жителей планеты погибают от острых и хронических процессов, обусловленных вирусными гепатитами. Кроме того, до 20% случаев природа острых и хронических гепатитов остается неизвестной [51,76,77]. Высокий уровень заболеваемости ВГ, повсеместное распространение, значительная пораженность работоспособного населения, ежегодные вспышки свидетельствуют о высокой эпидемиологической и социально-экономической его значимости и представляют собой по-прежнему серьезную угрозу для населения многих стран мира в XXI веке [35,55,56,65]. В последние годы отмечается увеличение числа вспышек особенно ГА [72], причем водный путь передачи инфекции является ведущим, обусловливая 62,6% случаев заболевания [36,49,71]. В отличие от прочих вирусных гепатитов, несмотря на увеличение доли среднетяжелых и тяжелых форм инфекции, в большинстве случаев гепатит А отличается сравнительно легким течением и относится к группе управляемых инфекций, хотя в ряде случаев наблюдается извращенное течение этого заболевания с утратой цикличности, что удлиняет период реконвалесценции пациентов. Современные достижения вирусологии позволили идентифицировать новые, ранее неизвестные этиологические агенты поражения печени. Спектр вирусов, вызывающих гепатит, увеличился благодаря открытию вирусов TTV и SenV, однако, они мало изучены и вызывают огромный научно-практический интерес в клинико-эпидемиологическом и этиопатогенетическом плане [32,33,37,60,81]. Особое внимание привлекает вирус гепатита ТТ (TTV-инфекция), открытый в 1997 году японскими исследователями [41]. В настоящее время нет единых данных о распространенности указанной инфекции, однако имеющиеся исследования говорят, что она повсеместно и широко распространена среди жителей планеты [85]. Добавим, что в последнее десятилетие в результате активизации преимущественно искусственных неэволюционных путей передачи увеличивается широко представленная в популяции персистирующих гепатотропных вирусов частота микстгепатитов [10,17,90,94]. Сегодня подтверждена высокая заразность больных активными формами ХВГ, в бытовом окружении которых инфекция интенсивно распространяется, поражая контактировавших с больным лиц. К сожалению, проводится крайне недостаточный объем соответствующих исследований, что резко ограничивает представления о конкретной эпидемиологической реальности в мире, в частности в России и Армении. Достаточно сказать, что гепатит С в Армении начал регистрироваться лишь с 2001 года [53,54], хотя в течение последних лет уровень регистрируемой заболеваемости варьировал в значительных пределах и динамика регистрации ХВГ продолжает сохранять, как и в других странах, устойчивую тенденцию к росту [14,26,53]. При условии учета и регистрации циррозов печени, большинство из которых имеют вирусную природу, показатели регистрации оказываются часто значительно выше прогнозируемых величин. Отмечается неуклонный рост заболеваемости как этиологически расшифрованными, так и неверифицированными ВГ [3,8]. Наибольшие уровни заболеваемости ХВГ регистрируются среди лиц в возрасте 15-39 лет. Выявлено, что этиоло-гически неоднородные антропонозные вирусные гепатиты, вызываемые гепатотропными вирусами (A, B, C, D, E, G и др.), имеют разные механизмы заражения и характеризуются преимущественным поражением гепатобили¬ар¬ной системы с развитием общетоксическо¬го, диспепсического и гепатолиенального синдромов, нарушением функций печени [49,51]. По механизмам и путям передачи выделяют две группы вирусных гепатитов: гепатиты с фекально-оральным механизмом заражения – вирусные гепатиты A и E и гепатиты с гемоперкутанным (кровоконтактным) механизмом, образующие группу так называемых парентеральных гепатитов B, D, C, G [57]. Вирусы, вызывающие парентеральные гепатиты, обладают хрониогенным потен-циалом, особенно сильно выраженным у вируса гепатита C. Кроме хронического гепатита, они обусловливают развитие цирроза печени и первичной гепатокарциномы [65]. Все это приводит к росту заболеваемости ХВГ, к высокой летальности, социальным и экономическим ущербам: страдают лица трудоспособного возраста. Недостатки в регистрации ХГ как инфекционного заболевания влекут за собой упущения в необходимых противоэпидемических мероприятиях и, следовательно, интенсивное распространение вирусных гепатитов как в бытовых очагах, так и лечебных учреждениях. По мнению ряда авторов, больных ХГ следует расценивать как наиболее вероятные источники вирусов парентеральных гепатитов вследствие: 

• значительно большей распространенности ХГ по сравнению с острыми ВГ;
• наличия микстинфекций вирусами парентеральных гепатитов; 
• высокой степени заразности больных активным ХГ, в том числе циррозом печени; нераспознанного инфекционного заболевания (источника инфекции); 
• отсутствия достаточных знаний о вирусных гепатитах и о необходимых противоэпи-демических мероприятиях при этих инфекциях; 
• отсутствия адекватного комплекса противоэпидемических мероприятий, прежде всего изоляции источника инфекции (перегоспитализации в инфекционную больницу и другое); 
• высокой парентеральной нагрузки и частого применения у больных ХГ таких инвазивных методов, как фиброгастродуоденоскопия, лапароскопия (недостатки в дезинфекции, очистке и стерилизации эндоскопических приборов) [50,65]. 

Отмечено достоверное различие (p<0,005) показателей 1996-1999 гг. и 2004-2007 гг., что также свидетельствует о действительном росте заболеваемости ХВГ [68]. Подчеркнем, что характеризуясь полиэтиологичностью, широким диапазоном клинических форм – от стертых и бессимптомных до фульминантных, частыми внепеченочными проявлениями, высокой степенью заразности, ХВГ этиологически обусловлены чаще микствирусами парентеральных гепатитов В, С и D [26]. При использовании современных высокочувствительных методов лабораторной диагностики этиологическая расшифровка хронических вирусных гепатитов в клинике вирусных инфекций оказывается возможной в 97,0% случаев [64]. В ряде случаев этиологическое подтверждение вирусного гепатита стало возможным, благодаря использованию полимеразной цепной реакции (ПЦР), по результатам которой удается установить диагноз вирусного гепатита при отсутствии серологических маркеров у 15% больных гепатитом В и у 22% больных гепатитом C, у которых также отсутствовали серологические маркеры вирусной инфекции, но определялись нуклеиновые последовательности HBV и HCV в ПЦР [78]. Высокая частота внепеченочных и аутоиммунных проявлений при ХВГ, отсутствие в анамнезе у большинства больных перенесенной желтушной формы острого гепатита, а также недостаточные знания врачей различных специальностей о вирусных гепатитах часто приводят к неадекватной оценке клинических и лабораторных данных, к неполному лабораторному обследованию (на маркеры вирусных гепатитов) и в целом – к ошибочному диагнозу, поскольку заболевание часто трактуется врачами как соматическое, а не инфекционное [4,18,100] В настоящее время из-за отсутствия четких рекомендаций и регламента клинико-лабораторного обследования больных с хроническими заболеваниями печени и интеркуррентными в отношении гепатитов заболеваниями не осуществляются учет и регистрация таких больных как инфекционных и, соответственно, не проводятся противоэпидемические мероприятия в окружении этих больных.

Вышеперечисленные обстоятельства приводят к дефектам оказания медицинской помощи больным хроническими гепатитами, в том числе с циррозом печени, не соблюдается этапность лечения, предусмотренная для больных ХВГ, имеет место непрофильная госпитализация и др. [42,63,99]. По данным литературы, микствирусные гепатиты составляют от 14 до 39% в структуре всех вирусных гепатитов [5,6,76]. Благодаря внедрению в настоящее время современных методов диагностики стала возможна полноценная верификация гепатитов различных типов. Среди различных сочетаний возбудителей, вызывающих ВГ, наиболее часто встречается смешанная HBV/HCV инфекция [82,101]. При этом, по данным многих авторов, микстгепатиты отличаются от моноинфекции затяжным течением, длительным периодом выздоровления и большей частотой хронизации процесса [8,12,30,67,69]. К настоящему времени накоплен большой клинический и экспериментальный материал, указывающий на способность ассоциации вирусных патогенных агентов кардинально изменять форму и структуру инфекционного процесса: приводить к его манифестации или, наоборот, латентному состоянию, менять клиническую картину заболевания [57,60]. Закономерности течения микстинфекции ВГ во многом еще остаются неясными. В этой связи современные представления, циркулирующие в специальной литературе, о клинико-лабораторной картине острых и хронических ВГ, сочетающихся с коморбидной инфекцией на фоне других гепатотропных вирусов, по мнению многих авторов, справедливо считаются крайне недостаточными и противоречивыми [78,80,88]. Более того, показано, что важным фактором, способствующим снижению клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа при вирусных инфекциях, может быть развитие микстгепатита, а также различные сопутствующие заболевания [43,55,86]. Так, ГВ даже называют гепатитом больного человека. Наиболее важное значение в этом отношении имеет развитие ГВ на фоне наркомании и алкоголизма, а также его сочетание с лекарственными поражениями печени [61,63,72]. Многократно подтверждено, что у больных ГВ высокой репликативной активности HBV большей частью поначалу соответствуют минимальные патоморфологические изменения в печени [62]. Это свидетельствует об отсутствии прямого цитопатического действия вируса. Повреждающее действие HBV на печень иммуно-опосредовано. HBV-инфекция должна рассматриваться как пусковой механизм последовательных иммунных реакций. Только в сложном взаимодействии инфекционного процесса и ответной иммунной реакции организма можно найти объяснение не имеющего равных по вариабельности течения ГВ с диапазоном от молниеносного до хронического, от крайне тяжелого до легчайшего, от массивного до точечного некроза печени. Вместе с тем, в основе патоморфологических изменений, развивающихся в печени при ГВ, как и других вирусных гепатитах, лежит цитолиз гепатоцитов, инициирующий развитие прогрессирующего некробиотического процесса [47,56]. Все это должно рассматриваться и в плане разработки лечебных мероприятий, эффективно воздействующих в данном направлении. Однако такой подход пока еще не включен в число методов пресечения путей передачи инфекции. Как известно, пути профилактики парентерального инфицирования вирусами сывороточных гепатитов, в частности HBV, включают 5 основных групп мероприятий: предупреждение так называемого шприцевого гепатита, предупреждение посттрансфузионного гепатита, предупреж-дение заражения гепатитом в отделениях повышенного риска, предупреждение профессиональ-ных заражений, прерывание естественных путей передачи [51,80]. Упущения во многих вопросах борьбы с вирусной инфекцией – важнейший сдерживающий фактор в успешном лечении больных ВГ. Другим не менее значимым недостатком в развитии инфекционной гепатологии являются нерешенные до настоящего времени вопросы полноценной классификации ВГ, их этиопатогенеза, прогнозирования, оценки течения и исходов хронических вирусных гепатитов [20,43,48,79]. Опыт, накопленный ведущими школами инфекционной гепатологии, отечествен-ными и зарубежными специалистами, отраженный в различных публикациях, вынуждает признать массу пробелов в борьбе с вирусными поражениями печени, в выявлении экзо- и эндогенных факторов, предопределяющих процессы хронизации даже наиболее изученных HBV- и HCV-инфекций, вынуждает признать неоднозначность знаний об основах прогнозирования патологических процессов и формирования гепатоцеллюлярной карциномы [7,11,31,32,38]. Так, НСV-инфекция приводит к хронизации в 80% случаев, а у 10-20% из их числа приводит к декомпенсированному циррозу печени. У 5% инфицированных, спустя десяти-летия, развивается ГЦК [104]. Вопросы, связанные с изучением факторов, влияющих на течение и исходы хронических вирусных гепатитов, трансформацию хронических гепатитов в цирроз и его прогрессирование разработаны еще недостаточно. Остается актуальным и верным положение, что медицина на современном этапе не располагает …надежными критериями прогноза инфекционных заболеваний [105], чем подчеркиваются неясности в вопросах их патогенеза. Вместе с тем описаны немногочисленные убедительные данные, касающиеся клини-ческих особенностей развития вирусного гепатита, вызванного вирусами гепатитов А+B и A+C, течения фульминантного ГА у взрослых больных с хроническими гепатитами В и С [45,58]. Внимание привлекают материалы о течении ГА у больных с НВV- и НСV-инфекциями без ухудшения хронического процесса [1,2]. Специфика иммунитета, предопределяя возможность заражения одновременно различными типами вирусов с развитием микст-гепатитов, вместе с тем остается важным условием для дифференциации и идентификации тех или иных видов вирусов и их комбинаций. С наибольшей частотой регистрируются сывороточные микстгепатиты HBV/HDV, HBV/HCV, HCV/GBV-C, возможен и HBV/HDV/HCV гепатит и др. Формирование микстгепатита – фактор, отягощающий течение первичной вирусной инфекционной болезни, а в определенной мере определяющий ее исход [39,40,59]. Только комплексное обследование больных позволяет осуществить полноценную диагностику микстгепатитов. Здесь важно оценить фазу развития каждой инфекции, идентифицировать острое или хроническое ее течение, разграничить ко- и суперинфекцию [66,79,83]. Все это составляет основу для выработки относительно адекватной программы терапии. Большинством специалистов признано, что коинфекция соответствует сочетанному заражению обоими вирусами, суперинфекция – наслоению новой инфекции. В последнем случае в соответствии с принятыми статистическими формами ранее развившийся хронический гепатит рассматривается как сопутствующее заболевание [51]. Проведенный анализ результатов гистологического исследования биоптатов печени у мужчин в возрасте 17-21 лет, направленных на экспертное обследование медицинской комиссией при призыве на военную службу и имевших стертую или бессимптомную форму ВГВ-инфекции (HBsAg +) или с подозрением на вирусный гепатит, выявил высокую частоту именно микствирусного поражения печени, преимущественно с признаками активности процесса: в разные годы показатель составлял от 25,0 до 40,0% из общего числа больных вирусным гепатитом с установлением морфологических признаков активного процесса [65,71]. В зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений болезни выделяют манифестные и латентные формы вирусных гепатитов. Последние, в свою очередь, подразделяются на субклиническую и инаппарантную формы. Выделяются также, как отдельные критерии ВГ, преобладающий патологический механизм, цитолиз гепатоцитов, холестаз, непеченочный холестаз, внутрипеченочный холестаз, формы болезни (желтушная типичная, желтушная типичная с холестатическим компонентом, желтушная атипичная, безжелтушная форма) [57,61,68]. Вместе с тем в клинической практике до настоящего времени нет единых подходов к оценке тяжести острых вирусных гепатитов, чем определяется широкий диапазон данных о частоте тяжелых форм гепатитов, публикуемых в литературе. При острых вирусных гепатитах преимущественная тяжесть течения регистрируется при ГВ и ГF. Доля тяжелых форм при ГА, ГС, ГЕ существенно меньшая [57,62]. При оценке тяжести болезни, разграничении легких, среднетяжелых и тяжелых форм болезни, нередко учитывают длительность желтушного периода и общую продолжительность болезни. Но это ретроспективные показатели, а оценка тяжести, установление формы болезни важны для проспективного обоснования терапевтической программы. Поэтому тяжесть состояния больного важно оценить уже на этапе первичного осмотра. При этом необходимо учитывать степень выраженности синдрома интоксикации, нали-чие геморрагий, возможные отягощающие факторы, а также некоторые лабораторные показатели [52]. Здесь считаем нужным особо отметить, что необходимо разработать четкие критерии для однозначной дифференциации меры выраженности синдрома общей интоксикации. К сожалению, проявления токсикоза до сих пор повсеместно оцениваются только клинически, хотя токсикоз традиционно служит важнейшим критерием характеристики состояния больных и оценки тяжести болезни. Считаем, что врачебная оценка синдрома интоксикации не должна базироваться на детальном анализе ее клинических проявлений (слабость, потливость, рвота и т.д.) или на основе ранговой оценки (++, +. -). Для регламентации оценки синдрома интоксикации должны учитываться объективные качественные или количественные сдвиги показателей лабора-торных исследований (иммунные, биохимические и т.д.). Субъективность врача или больного в оценке данного синдрома не должна иметь место в практике современного инфекциониста. Не меньшее внимание сегодня следует уделять геморрагическому синдрому, наиболее выраженному при фульминантной форме вирусных гепатитов. При тяжелом течении наблюдаются только мелкие единичные кровоизлияния в кожу и конъюнктиву, кровоточивость десен, необильные носовые, маточные кровотечения, микрогематурия [39,51]. В диагностике геморрагического син-дрома важное значение до сих пор придается тестам, также, к сожалению, основанным на субъективных оценках врача, – результатам эндотелиальных функциональных проб (симптомы щипка, жгута). В зависимости от продолжительности и характера регистрируемых отклонений разграничивают острую и хроническую субклиническую форму гепатита. Cубклиничecкaя форма ВГ характеризуется отсутствием клинических проявлений болезни, в том числе гепатомегалии. Основанием для диагноза служит выявление специфических маркеров вирусов в сочетании с повышенным содержанием печеночно-специфических и индикаторных ферментов, прежде всего АлАТ, а также характерными патоморфологическими изменениями в печени [31,32]. Инаппарантная форма устанавливается путем выявления специфических маркеров возбудителей при полном отсутствии не только клинических, но и иных – биохимических, морфологических – признаков развития инфекционного процесса. Истинное так называемое здоровое вирусоносительство всегда непродолжительно, транзиторно. Длительное носительство вирусов, более 6 мес, по существу соответствует развитию хронического гепатита соответствующей этиологии [33,80,81]. Природа желтухи при гепатитах не однородна, она может быть обусловлена цитолизом гепатоцитов либо развитием холестаза. Уточнение преобладающего патологического механизма цитолиза или холестаза весьма важно для обоснования плана лечения больного, выбора наиболее рациональных терапевтических средств. Будучи наиболее универсальным патологическим механизмом, закономерно развивающимся при вирусных гепатитах разной этиологии – А, В, С, D, Е, цитолиз гепатоцитов может быть обусловлен прямым цитолитическим действием вируса, например при ГА, или явиться результатом иммуноопосредованных меха-низмов, как при ГВ [8,10,17]. В зависимости от степени выраженности цитолиз гепатоцитов протекает с желтухой или без нее. При холестазе, характеризующимся нарушением оттока желчи, в печени и крови накапливаются не только желчные пигменты (что бывает при желтухах цитолитической природы), но и другие компоненты желчи – желчные кислоты, холестерин, экскреторные ферменты, а при длительном холестазе и медь [23]. Холестаз может иметь самое разное происхождение. В зависимости от локализации первопричины дифференцируют внутри- и внепеченочный холестаз. Внепеченочный холестаз обусловлен обтурацией внепеченочных желчных путей. Более сложен и вариабелен патогенез внутрипеченочного холестаза, лежащего в основе холестатических гепатитов и первичного билиарного цирроза печени. Их даже выделяют в самостоятельную, так называемую билиарную болезнь печени [92]. При вирусных гепатитах холестаз возникает в результате нарушения секреторной функции печеночных клеток (гепатоцеллюлярный холестаз), причем всегда в сочетании с цитолизом. Присоединение признаков холестаза меняет картину болезни и всегда заслуживает внимания [24]. Появление желтухи, само по себе, еще не свидетельствует о развитии холестаза. Существенно реже признаки холестаза выявляются при безжелтуш¬ных формах гепатита. Критерием холестаза в этом случае служат данные ультразвукового исследования печени, выявление расширенных желчных протоков. Чаще встречается цитолитическая желтушная форма, которая рассматривается как типичная [31]. Крайне редко регистрируется холестатическая желтушная форма. Она характери-зуется развитием гепато-каналикулярного холестаза и классифицируется как атипичная. Кри-терием разграничения служит преобладание цитоли¬тического или холестатического синдромов. Промежуточной является цитолитическая желтушная форма с холестатическим компонен¬том. Желтушная типичная форма протекает с выраженными клиническими проявлениями цитолитического синдрома. Сочетание желтухи с цитолитическим синдромом подтверждает ее печеночноклеточный характер, что имеет важное дифференциально-диагностическое значение. На примере типичной желтушной формы особенно хорошо прослеживается цикличность течения вирусных гепатитов, четко разграничиваются 3 периода: преджелтушный, желтушный и восстановительный. Критериями их разделения служит сначала появление, а затем исчезновение желтухи (по данным визуальной оценки). Отметим, что элементы субъективности врача снижают уровень реального отражения выраженности желтухи. Хотя пороговый уровень гипербилирубинемии, при котором появляется желтушное окрашивание покровов, составляет 30-35 мкмоль/л и контроль за показателями обмена билирубина позволяет лучше оценить течение желтухи, но и он оказывается не всегда надежным критерием. Дело в том, что сначала гипербилирубинемия прогрессивно нарастает, преимущественно за счет связанной фракции, достигая 65-75%, но через несколько дней уровень гипербилирубинемии начинает снижаться. К моменту исчезновения желтухи общее содержание билирубина в крови падает до нормального или близкого к нему уровня (20-25 мкмоль/л), уменьшается доля связанной фракции, билирубин уже не обнаруживается в моче, что сопровождается положительной реакцией на стеркобилин и возобновлением уробилинурии с двумя пиками уробилинурии. Здесь на первый план выступает интоксикация, отражающая клинические реакции организма на накопление и циркуляцию токсинов. В отличие от желтухи, интенсивность которой в значительной мере соответствует уровню гипербилирубинемии, степень выраженности токсикоза можно оценить только клинически. При оценке тяжести вирусных гепатитов раньше значение придавали практически всем рутинным диагностическим тестам – энзимным, пигментным, белковым. По традиции прежних лет и в современной клинической практике нередко рекомендуется уровень гипербилирубинемии до 85 мкмоль/л рассматривать как критерий установления легких форм гепатита, до 170 мкмоль/л – среднетяжелых и более высокие показатели – тяжелых. Но эти критерии весьма условны, т.к. у многих больных уровень гипербилирубинемии не характеризует тяжесть течения болезни [33]. Несоответствие особенно очевидно при желтушных формах гепатита, протекающих с холестатическим компонентом. Достоверных различий энзимных тестов в результатах обследования больных с легкой и среднетяжелой, а также тяжелой и среднетя-желой формами гепатита не установлено, что свидетельствует о малой прогностической инфор-мативности этих тестов. Недостаточно надежна оценка тяжести гепатита по данным белковых проб, в частности результатам определения сулемового титра. Значительное его снижение (меньше 1.5 мл) соответствует выраженной диспротеинемии и косвенно подтверждает тяжесть болезни [35,45]. Однако столь выраженные изменения сулемового титра возникают в более поздние сроки, при первичном обследовании больных они фиксируются крайне редко, а менее существенные мало показательны. Из числа различных лабораторных тестов в оценке тяжести вирусных гепатитов наиболее информативен контроль за показателями свертывающей системы [83], за содержанием прокоагулянтов – протромбина (фактор II), проакцелерина (фактор V) и проконвертина (фактор VII).

Исследования, проведенные у больных острым гепатитом В, подтвердили существенные различия в результатах, полученных при разной тяжести болезни [50]. Показательна и суммарная оценка аминокислотного спектра крови путем вычисления коэф-фициента азотистого баланса (сооотношение содержания аминокислот с разветвленной цепью – валин, лейцин, изолейцин и ароматических – тирозин, фенилаланин). При обследовании больных острым ГВ данный коэффици¬ент при тяжелой форме болезни составил в среднем 0.6, при среднетяжелой – 0.79 и легкой– 1.16 при норме– 1.28 [97]. Объективная четкая оценка течения инфекционного процесса при вирусных гепатитах, содействуя разработке достоверных критериев классификации их, имеет также определяющее прогностическое значение. Острое клиническое течение – вариант течения инфекции с быстрым, в пределах 1-1.5 мес., прекращением репликации вируса, его элиминацией и полной санацией организма, что характеризует благоприятный исход в выздоровление. Такое течение инфекционного процесса рассматривают как саморазрешающееся (в зарубежной литературе – self limited benign liver disease), свидетельствующее об отсутствии угрозы хронизации [79,81]. Так, при гепатитах А и Е наблюдается затяжное течение, практически часто завершающееся выздоровлением. Вместе с тем при циклическом варианте возможно развитие тяжелой и даже особотяжелой формы болезни, что может наблюдаться при вирусных гепатитах разной этиологии [92].В литературе многими авторами справедливо отмечается, что острое прогредиентное течение прогностически менее благоприятно и фаза активной репликации вируса сохраняется до 3 месяцев [8,10]. Указанное прогредиентное течение инфекционного процесса характеризуется трансформацией острого гепатита в хронический. Здесь прогредиентное течение инфекционного процесса проходит стадию заболевания, которая предшествует развитию хронического гепатита. (Как можно раннее ее выявление содействует заблаговременному прогнозированию риска хронизации, что имеет существеннейшее значение для осуществления мер по превентивной терапии, по предупреждению процессов хронизации). Прогредиентное течение чаще наблюдается при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения – ВГ В, С, D. Прогредиентное течение инфекционного процесса предопределяет необходимость контроля за специфическими маркерами возбудителей, характеризуюющими репликативную активность вируса – вирусной ДНК (РНК), и идентификации антигенных маркеров. Одно лишь определение неспецифических показателей функций печени (АлАТ и др.) крайне недостаточно, т.к. они отражают динамику репаративных процессов в печени, ход цитолиза гепатоцитов, но не могут отразить течения инфекционного процесса. Более того, здесь нужно принять во внимание, что затяжное течение ВГ, о чем можно судить по повышению уровня АлАТ и по сдвигам других неспецифических показателей, не всегда соответствует прогредиентному затяжному течению инфекционного процесса. Эти понятия некоторые авторы в свое время предлагали разграничить. Во избежание разночтений было принято решение об использовании двух понятий – затяжное течение болезни и прогредиентное течение инфекционного процесса. Полагаем, что выделение из представлений о затяжном течении гепатита только прогредиентного компонента недостаточно, т.к. полярно противоположная направленность затяжного течения ВГ – теоретичес¬ки также весьма допустима в плане процессов самоизлечения и практически также реализующаяся форма течения заболевания, в частности при вирусных гепатитах А и Е. Поэтому считаем необходимым предложить ввести и понятие регредиентное течение ВГ для характеристики дискретно формирующейся позитивной направленности течения болезни, которая при хорошо развитых защитных механизмах организма приводит к клинически наблюдаемому и лабораторно регистрируемому позитивному процессу, к выздоровлению. Введение данного понятия в практику и теорию замыкает круг возможных форм клинической динамики ВГ. При прогредиентном течении заболевания у больных рано или поздно происходит трансформация острого вирусного гепатита в хронический, в то время как при регредиентном течении процесс хронизации исключается. Такое различение затяжного течения вирусного гепатита никак не противоречит Международной классификации болезней печени, лишь уточняет понимание этого затянувшегося вопроса. Остается неясным, почему при введении понятия прогредиентности не было одновременно введено понятие регредиентности течения ВГ.

Введение в клиническую практику пункционной биопсии печени послужило основой преобразования гепатологии, развития ее современного этапа, шире и глубже раскрывающую патоморфологию печени при различных заболеваниях. Болезни печени стали предметом специальных исследований, стали важным объектом обязательного комплексного обследования больных с патологией печени или смежными заболеваниями [85,86]. По существу патоморфологические изменения в печени со временем все больше становились основой классификации различных форм вирусных гепатитов. Предоставляя новые знания, результаты морфологических исследований биоптатов печени содействовали в определяющей мере формированию современных представлений о патологии печени при вирусных гепатитах с различным этиопатогенезом [22,98,103]. Так, при острых вирусных гепатитах было выяснено, что морфологическая идентификация пятнистого некроза печени тесно соотносится с иммунной блокадой инфекционного процесса, вируссодержащих клеток [49,58,74,103]. Патоморфологи-ческие характеристики некроза печени (массивный, субмассивный, зональный, милиарный, фо-кальный, лобулярный, портальный, мостовидный, перипортальный) стали важной вехой в гепатологии. Много ясности внесли исследования биоптатов печени в вопрос об ускоренном апоптозе печеночных клеток – запрограммированной смерти клеток [84], с выявлением электронно-микроскопических критериев развития апоптоза, корригирующими с иммуногенети-ческими сдвигами [86,87,98], что можно считать важным фактором хронизации вирусного гепатита, онкогенеза гепатоцеллюлярной карциномы. Не менее важна значимость результатов морфологических исследований в оценке и прогнозировании процессов фиброзирования печени, развития цирроза печени. Важным импульсом развития диагностики патологии печени стали неинвазивные методы контроля, устраняющие необходимость повторных пункций печени – в крови пептида III типа проколлагена (P-LU-P), и гиалуроновой кислоты [89,91–96]. Значимость определения АлАТ в оценке фиброзирования печени не достоверна [97,98]. Раньше при оценке тяжести вирусных гепатитов значение придавали практически всем рутинным диагностическим тестам - энзимным, пигментным, белковым. Более того, и до сих пор во многих клиниках уровень гипербилирубинемии до 85 мкмоль/л рассматривается как показатель легких форм гепатита, до 170 мкмоль/л – среднетяжелых, а более высокие значения принимаются как показатели тяжелых его форм. Но все больше исследователей считают эти показатели неоднозначными. Так, у многих больных уровень гипербилирубинемии не характеризует тяжесть течения болезни, отмечается несоответствие при желтушных формах гепатита [50,69,82]. Показана также малая прогностическая информативность определения сулемового титра, снижение которого (меньше 1.5 мл) принимали за признак явной диспротеинемии и тяжести болезни. Однако столь выраженные изменения сулемового титра возникают в более поздние сроки, при первичном обследовании больных они фиксируются крайне редко [65]. Довольно информативными тестами в определении тяжести вирусных гепатитов являются показатели свертывающей системы: протромбина (фактор II), проакцелерина (фактор V) и проконвертина (фактор VII) [49,51]. Не меньшее значение придается суммарной оценке аминокислотного спектра крови с расчетом коэффициента азотистого баланса (сооотношение содержания аминокислот с разветвленной цепью – валин, лейцин, изолейцин и ароматических – тирозин, фенилаланин). При обследовании больных острым ГВ данный коэффициент при тяжелой форме болезни составляет в среднем 0.6, при среднетяжелой - 0.79 и легкой– 1.16 при норме – 1.28 [40,103]. Добавим, что известные недостатки морфологической оценки биоптатов печени происходят из-за их количественной ограниченности [102], более информативной считается не слепая, а прицельная пункционная биопсия печени при лапароскопии [9]. Рекомендуется рассчитывать так называемый индекс гистологической активности (Histological activity index), включающий интегральную ранговую характеристику внутриклеточного и лобулярного некроза) портального воспаления и фиброзиро-вання [75,83,91]. Но и эта система регламентированной интегральной оценки не всегда обеспечивает преимущественную надежность патогистологического контроля [97]. Результаты морфологических исследований должны сопоставляться с динамикой клинико-лабораторных исследований, в частности, со специфическими маркерами вирусов-возбудителей, что позволяет точнее оценить изменения печеночных структур. Определение вирусной ДНК (РНК) и антигенов вирусов в цитоплазме и ядрах гепатоцитов большинством авторов считается наиболее информативным морфологическим тестом [57,65]. Никак не заменяя морфо-инвазивные методы исследований динамики ВГ, повторные ультрасонографические исследования печени играют лишь вспомогательную роль при выполнении прицельной биопсии печени [77]. Надо особо отметить, что длительность HBV- и HCV-инфицирования является своеобразным индикатором неблагоприятного течения хронических моно- и микствирусных гепатитов В и С, особенно ХГС.

Учет таких характеристик, как давность заболевания, перенесенный острый вирусный гепатит, наличие сопутствующей соматической патологии и внепеченочных проявлений, нарастание интоксикации, лимфаденит, кожные стигматы, геморрагии, трофические расстройства, спленомегалия, отеки, особенно для ХГВ и ХГВ+С, асцит, портальная гипертензия, маркеры воспалительных реакций (СОЭ, СРБ), холестаза (активность ГГТП, ЩФ), снижение активности холинэстеразы, лимфопения, снижение содержания CD3-, CD4-, CD8-лимфоцитов, активности фаго-цитоза, комплемента, повышение титров IgA, IgG, наличие аутоиммунных маркеров (АТ к ДНК, АТ к КЛ, ANA, LE-клеток, особенно для ХГВ+С) является реальной основой не только сути и тяжести наблюдаемой патологии печени, но служит основой прогнозирования развития патологических процессов [50,51,58,71,78,94 и др.]. Добавим, что степень фиброза F2, портальное и перипортальное воспаление также являются морфологически-ми прогностическими показателями усложняющегося течения и неблагоприятных исходов хрони-ческих моно- и микствирусных гепатитов В и С [50]. Сложно прогнозировать течение первичной гепатоцеллюлярной карциномы даже у больных циррозом печени вирусного генеза с высокой степенью портальной гипертензии при наличии интоксикации, прогрессирующего похудания, рефрактерного асцита, длительного субфебрилитета, лимфопении, стойкой анемии. Здесь по крайней мере необходимы систематические сонографические исследования и определение в сыворотке крови хотя бы альфа-фетопротеина [65,71,76]. Прогноз хронического гепатита С определяется также следующими признаками: частотой обострений; мужским полом; иммуногенетическими параметрами – гаплотипами А3-В41, А9-В39, Cw3-В8, Cw4-А25, Cw6-А9 и Cw6-А10; лабораторными – высокой активностью АСТ, КФК; серологическими – HCVAb, в том числе IgM, NS3, NS4, детекцией RNA HCV; наличием сопутствующей патологии (артериаль-ной гипертензии, сахарного диабета типа II) и внепеченочных проявлений (цитопении, васкулитов, хронического гломерулонефрита), а морфологическими маркерами хронического гепатита С являются наличие лимфоидных фолликулов и перидуктальный [51,63,69,70]. 

Как известно, внепеченочные проявления ХВГ представляют собой довольно большой круг заболеваний: 1) метаболические нарушения: печеночная энцефалопатия, нарушения свертывания крови, полинейропатии; 2) нарушения метаболизма гормонов: транзиторные гормональные расстройства гипофизарно-гонадной системы (хронический гипогонадизм, угри, гирсутизм, стрии), дисфункция щитовидной железы (гипер/гипотиреоидные состояния); хроническая инсулярная недостаточность; хроническая надпочечниковая недостаточность (субклиническая); диспитуитаризм; 3) иммунокомплексные нарушения: папулезный акродерматит Джонотти-Крости; рецидивирующие дерматиты; геморрагический васкулит; узелковый периартериит; гло-мерулонефрит, гломеролопатия, нефропатия, доброкачественные артропатии, интерстициальный пульмонит, интерстициальный фиброз легочной ткани, тиреоидит, сиалоаденит, синдром Шегрена, панкреопатии, миелосупрессия, (тромбоцитопения/тромбоцитопатии, гипо/апласти-ческая анемия, лейкопения, иммунная цитопения; 4) сосудистые нарушения: капилляриты, телеангиэктазии, пальмарная эритема. Перечисленные формы внепеченочной патологии, формирующиеся в процессе развития ХВГ – довольно убедительная стимулирующая реальность для выведения обобщающей дефиниции, отражающей суть всех форм внепеченочных проявлений ХВГ. Если к этому добавить все огромное содержание патологических явлений, составляющих содержание очень точного символичного понятия метаболическая буря (действие аминокислот, ароматических соединений, фенолов, фальшмедиаторов, свободного билирубина, бактериальных токсинов, продуктов распада клеток и др.), то необходимость выведения важных теоретических обобщений становится вполне очевидной. Разнообразие клинических феноменов (например, желтуха, интоксикация, снижение синтеза печенью факторов свертывания крови с развитием геморрагического синдрома, артериальная гипотензия, тахикардия, печеночная энцефалопатия и многое другое) должно быть схвачено единой идеей, а не быть предметом механического перечисления и описания. Все это и, главное, весь накоплен-ный в литературе огромный материал о внепеченочных проявлениях вирусного гепатита позволяет прийти к заключению, что до сих пор этот огромный объем накопленных данных не осознан в плане выведения единой по существу теории о патогенном влиянии гепатитов, в частности вирусной этиологии, на различные органы и системы организма, на весь организм. Описание различных феноменов воздействия печени на различные морфоструктуры и функции организма без разработки основного принципа систематизации их никак нельзя счесть даже некой суммарной теорией. Суть теоретизации внепеченочных проявлений гепатитов не столько в трактовании разнообразия клинических явлений патогенного воздействия вирусных гепатитов, а в выведении основного стержня теоретических посылок, концентрирующего в себе суть всех форм внепеченочных проявлений. Здесь со всей определенностью мы хотим подчеркнуть, что при столь широком ареале внепеченочных форм патологии под влиянием вирусных гепатитов, при персистенции вирусов в различных тканях организма, в частности в костном мозге, поджелудочной железе и т.д., хронический гепатит, развившись в системное заболевание, предопределяет необходимость более широкого его понимания и трактования как гепатогенного полиморбидного синдрома (условно назовем его пока так, или для краткости – гепатогенный полиморбидоз). Большой пласт накопленных данных о хронических гепатитах В и С с характерными внепеченочными проявлениями и с таким венцом, как гепатоцеллюлярная карцинома и т.д., и т.п. - объективная основа именно такого широкого осмысления сути патогенного воздействия поврежденных гепатоцитов на многие системы и органы организма. Важно отметить также, что при развитых формах указанных патологий маркеры вирусов могут не выявляться в силу протекающих аутоиммунных реакций. Добавим, что без глубоко принципиального понимания гепатогенного полиморбидного синдрома, вне широкой системы изучения и идентификации его основных патогенных процессов, начиная с точечного накопления данного синдрома до его генерализованных проявлений, наши знания о вирусных гепатитах – это лишь знания отдельных глав некой врачебной или, точнее, природной библии Печень. Видимо, вхождение понятия гепатогенный полиморбидный синдром в циркуляцию научной мысли инфекционистов и, вообще, медиков различных специальностей послужит стимулом к новым исследованиям и качественному развитию теории и практики современной гепатологии, учения об инфекционных заболеваниях и других сопряженных разделов медицины.

Заключение: 1. Проведенный анализ современных представлений об этиопатогенезе вирусных гепатитов показал, что, несмотря на огромный накопленный материал, многие вопросы ВГ остаются все еще недостаточно разработанными. Более того, при всей очевидной значимости до настоящего времени нет общепринятой клинической классификации вирусных гепатитов. Этот важный со многих точек зрения пробел в учении о вирусных гепатитах – отсутствие целостной полномасштабной общепринятой их систематизации – негативно сказывается на практической работе инфекционистов и вносит определенные дезориентиры в развитие научных и теорети-ческих аспектов современного учения о ВГ. Разноречивость классификационных формулировок диагноза ВГ, дезориентируя практических врачей, приводит к дискоординации в представлениях о распространенности ВГ в мире, об их диагностике и лечении. Совершенно очевидно, что только на основе единой классификации можно сравнительно оценить заболеваемость вирусными гепатитами разной этиологии, учесть их тяжесть и исходы. Краткие диагнозы – без указания формы и тяжести болезни, особенностей течения и т.д. – не содержат информации, которая служила бы руководством к действиям врача, в частности, во-первых, по оказанию необходимого объема помощи больному и, главное, во-вторых – по разработке и осуществлению стратегии и тактики лечения в соответствии со всеми особенностями взаимоотношений организма больного с экзо- и эндогенными факторами заболевания. (Помощь больному и его лечение, полагаем, – это два различных аспекта ведения больного, разумеется, тесно взаимосвязанных, но существенно различающихся по содержанию назначений и действий врача.) Мы пришли к убеждению, что должна быть разработана универсальная классификация вирусных гепатитов, отвечающая целям и задачам клинической практики и развития теоретических аспектов учения о ВГ. В ней должны учитываться этиология ВГ и манифестация инфекционного процесса, отражен генетико-нейро-иммуно-эндокринный статус, патофизиологический, биохимический, морфологический профили организма больного и заболевания с его внепеченочными реакциями (гепатогенным поли-морбидным синдромом), выделен преобладающий патогенетический комплекс, должен быть объективно аналитически представлен весь этиопатогенез и исход заболевания. Рациональная систематизация проявлений вирусного гепатита с отражением реакций организма в своей совокупности должна обеспечить возможность синтеза полноценного диагноза в каждом конкретном случае. Необходимая полнота формулировки диагноза и сути заболевания у курируемого больного, интегрально выводимые из классификации, должна быть обеспечена при всех острых и хронических вирусных гепатитах любой этиологии. Она должна ясно отражать и позволить ясно воспринимать весь процесс формирования и развития всех форм ВГ, выраженный в четких современных научных терминах, позволяющий ориентироваться врачу в выборе предварительного нозологического диагноза заболевания или верифицированной его формы. Классификация должна охватить анализ диагностической информативности современных методов исследования – от индикации маркеров возбудителей до параметров, отражающих динамику функциональных и морфологических характеристик организма, охватить суть комплексного обследования больных, единственно обеспечивающего диагностику микстгепатитов, разграничение ко- и суперинфекции. Не отражая сумму визуализируемых проявлений вирусных гепатитов, а являясь теоретической осью вирусной патологии печени и ее последствий, классификация должна быть достоверной основой для выбора терапевтических подходов. Хорошая универсальная классификация обязана также порождать мерцание мыслей у врача, что порой может быть ценнее ее собственной бесспорности. 

2. По нашему мнению, в Армении одной из серьезных задач является:

а) для органов здравоохранения – массовая вакцинация против гепатита В новорожденных и подростков; 

б) для инфекционистов республики – раннее прогнозирование хронизации и течения тяжелого гепатита В, эффективное предупреждение осложнений вирусных заболеваний, лечение больных в соответствии с новыми протоколами и рекомендациями; 

в) для специалистов неинфекционных клиник – ознакомление с новыми достижениями в борьбе с вирусными гепатитами, знание современных способов диагностики и лечения ВГ. 

Литература

1. Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников H.H. , Кушлинский Н.Е. Система FAS-FALS в норме и патологии. Вопросы биологии, медицины, фармакологии, химии, 1999, 3, с. 3-17.
2. Абдурахманов Д.Т. Русских A.B. Внепеченочные проявления хронической HBV-инфекции. Клиническая фармакология и терапия,2003,1, т. 12, с. 18-22.
3. Апросина З.Г. Серов В.В. Хронические вирусные заболевания печени. Тер. архив. 1995, т. 67, 5, с. 77-80.
4. Аруин Л.И. Морфологическая классификация хронического гепатита. Архив патологии, 1995, т. 57, вып. 3, с. 3-6.
5. Арямкина О.Л., Климова Н.Н., Коваленко Е.Н. и др. Клиническая характеристика больных диффузными хроническими заболеваниями печени вирусной HBV- и HCV-этиологии. Рос. Журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2001, т. XI, 1, прил. 12, с. 5.
6. Асратян А.А., Кожевникова Л.К., Мхитарян А.Л. Этиологическая структура острых вирус-ных гепатитов в Республике Армения. Эпидемиология и инфекционные болезни, 2004, 3,с. 40-42.
7. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь - вирусные гепатиты. Изд. 2-е, перераб. и доп.-М.: Амипресс, 1999. 
8. Белозеров Е.С. Вирусные гепатиты. Ташкент, 2002.
9. Блохина Н.П. Новые стратегии терапии больных хроническим гепатитом. Вирусные ге-патиты: достижения и перспективы. 1999, 2(6), с.11-18.
10. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты. Рига: Звайгзне, 2008. 
11. Блюм Х.Е. Гепатоцеллюлярная карцинома: современное состояние проблемы. Рос. Журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2005, 2, т. XV,с. 33-41.
12. Вирусные гепатиты: диагностика, профилактика, лечение: Метод. Рек. ГВМУ МО РФ. Под общ.ред. Ракова А.Л. М.: Б.и., 2007. 
13. Власов H.H. Яковлев A.A. и др. Вирусные гепатиты В, С, D и ВИЧ-инфекция у наркоманов. Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. СПб., 1997, с. 115-122. 
14. Гепатит С: Консенсус 2002 (Национальный институт здоровья (США), 10-12 июня 2002 г.) Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. Информационный бюл. 2002, 2 (15), с. 3-11. 
15. Горбаков В.В Хазанов А.И. и др. Естественное течение сочетанных вирусных гепатитов В и С. КМАХ, 2001, т. 3,3,с.8.
16. Еналлеева Д.Ш., Созинов A.C. Хронические гепатиты В и С. М.: МЕДпресс-информ, 2003, 140 с.
17. Жданов К.В. Клинико-патогенетические аспекты микст-гепатитов В и С. Мир вирусных гепатитов (информ. Бюл.), 2003, 5, 2-5 С.
18. Ивашкин В.Т. Прогресс в изучении и терапии хронических вирусных гепатитов. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997, т.7, 5, с.22-26. 
19. Ивашкин В.Т Маммаев С.Н., Буеверов А.О., Шульпекова Ю.О.. Взаимодействие вирусов гепатита В и С с клетками иммунной системы макроорганизма (обзор литературы). Клини-ческая лабораторная диагностика, 2001,7, с. 45-48.
20. Ивашкин В.Т. Золотаревский В.Б., Маевская М.В., Надинская М.Ю. Болезни печени и желчевыводящих путей. Руководство для врачей. М.: ООО Издательский дом М-Вести, 2002. 
21. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология. Патологическая физиология и экспери-ментальная терапия. 1998, 1, с. 35-42.
22. Кожемякин Л.А., Кетлинская О.С., Романова С.Ю. Новые возможности в терапии вирусных гепатитов. Лечащий врач, 2001,1, с.34-35. 
23. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты. СПб.: ИПК Фолиант. Серия: Актуальные инфекции, 2004.
24. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. СПб.: ООО Фолиант, 2003. 
25. Логинов A.C. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985. 
26. Логинов A.C. Проблема сочетанных заболеваний в клинике внутренних болезней A.C. Ло-гинов, Л.А. Звенигородская, В.Г. Арбузова. Рос. гастроэнтерол журнал. 1995, 3, с. 3-9.
27. Лучшев В.И. Особенности клинического течения и антителогенеза у больных HCV-ин-фекцией. Эпидемиология и инфекционные болезни, 2005, 1, с. 34-38.
28. Лучшев В.И., Санин Б.И., Жаров С.Н. Вирусный гепатит С глобальная проблема нашего времени. Рос. мед. жур. 2004,3, с. 40-45.
29. Львов Д.К. Вирусные гепатиты от А до G и далее. Журн.микробиол. 1997, 1, с. 70-77.
30. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита Практич. рук.: Пер.с.нем. Под ред A.A. Шептулина. М.:ГЭОТАР Медицина, 2004.
31. Малеев В.В., Покровский В.И. Инфекционные болезни в России: проблемы и пути их решения.Тер. архив, 2004, т. 76,4, с. 5-9.
32. Масевич Ц.Г., Ермолаева Л.Г. Клинические, биохимические и морфологические особенности хронических гепатитов различной этиологии. Тер. архив, 2002, т. 74, 2, с. 35-37
33. Милованова С.Ю. и др. Выраженные внепеченочные проявления у больной хроническим гепатитом В низкой степени активности. Тер. архив, 2002, т. 74, 8, с. 70-72.
34. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика гепатита С (Серологические маркеры и методы их выявления). Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. Информ. Бюл., 2001, 2 (12), с. 8-18.
35. Огарков П.И. Этиологическая структура микст-инфекций у больных острымивирусными гепатитами. П.И. Огарков, B.C. Токмарев. Идеи Пастера в борьбе синфекциями: сборник трудов НИИЭМ им. Пастера, СПб., 2005, 5, с. 90.
36. Онищенко Г.Г. Распространение вирусных гепатитов как угроза национальной безопастнос-ти. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003,4, С. 93-99
37. Павлов Ч.С. Гепатит С: естественной течение и подходы к терапии. Клинические перспек-тивы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001,3, С. 2-6.
38. Подымова С.Д. Болезни печени. 4-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2008, 721с. 
39. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Интерфероны в лечении хронических вирусных гепатитов. Терапевтический архив (1996) 11, 74-77.
40. Подымова С.Д., Буеров О.А. Лечение хронических вирусных гепатитов. Медицина для всех. М. 1996, 1, 20-22.
41. Покровский В.И Онищенко Г.Г., Черкасский Б.Л.. Современные представления об инфекционной патологии и основные направления совершенствования стратегии и ее профилактики. Вестник РАМН. 2000, 1, с. 3-7. 
42. Покровский В.И. Инфекционные болезни в России: оценка ситуации. Русский медицинский журнал. 2000, т. 8, 17, с. 3-4.
43. Покровский В.И. Инфекционные болезни угроза здоровью нации. Терапевтический архив. 1996, т. 68, 11, с. 5-7.
44. Пономарева М.А., Рогозина Н.В. и др. Клинико-лабораторные особенности вирусных микст гепатитов у детей. Детские инфекции. Научно-практипч. Журнал Ассоциации педиатров-инфекционистов. 2007, 6, 3, с. 19-22; 
45. Радченко В.Г. Гепатит С. Консенсус, М., 2004, с. 29-47.
46. Радченко В.Г. Гепатит С (эпидемиология, диагностика и лечение) Актуальные вопросы внутренних болезней. Санкт-Петербург. 2003,с. 48-55. 
47. Радченко В.Г. Стельмах В.В., Козлов В.К. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С. Санкт-Петербург, 2004.
48. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации, регистрации и перспективы терапии). СПб.: Изд-во ССЗ, 1997.
49. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации, регистрации и перспективы терапии). СПб.: Изд-во ССЗ, 1997.
50. Рахманова А.Г. и др. Инфекционные болезни: руководство для врачей общей практики (2-е издание). Санкт-Петербург.: Питер, 2001.
51. Руководство по инфекционным болезням. Под ред. проф. Ю.В.Лобзина. СПб.: Фолиант, 2000. 
52. Саркисянц Н.К. К вопросу об эпидситуации по гепатиту С в Армении. Мат. Междунар. Научн.конф, посвященной 75-летию ЕрГМУ им. М. Гераци.-Ереван, 2005, с. 327-328.
53. Саркисянц Н.К., Будагян Н.Г., Арутюнян Д.А. Общая характеристика больных хроническим гепатитом С в Армении. 5-ая нац. конф. Здоровье человека.-Ер., 2006, с. 159-160; 111. 
54. Серов B.B. Иммунопатология хронических вирусных заболеваний печени. В.В. Серов, H.A. Мухин. Вестник РАМН. 2000,11, с.44-47.
55. Серов В.В. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999, т. IX, 1, С. 36-40.
56. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты С.Н. Соринсон. Санкт-Петербург.: ТЕЗА, 1998,331 с.
57. Учайкин В.Ф., Каганов Б.С. и др. Клиника, течение и исходы гепатита А у детей с хронической HBV –инфекцией. ЖМЭИ. 1999; 3:90-95; 
58. Хронический вирусный гепатит. Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. Москва.: Медицина, 2004.- 384 с. 
59. Шаханина И.Л. Вирусные гепатиты в России: официальная статистика и экономические потери.Вакцинация. 2001, 6, С. 22-33.
60. Шаханина И.Л. и др. Распространенность гепатита В среди населения Федеральных округов Рос. Федерации. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2003,5,С.7-11.
61. Шахгильдян Д.И. Эпидемиология парентеральных вирусных гепатитов в России. Российский журнал гастроэнерологии., гепатологии, колопроктологии. 2001, т. XI, 4, С. 46-47.
62. Шахгильдян И.В. Кузин С.Н., Ершова О.Н. и др. Современная эпидемиологическая харак-теристика гепатита С, Гепатит С (Российский консенсус): тезисы докладов научно-практической конференции. М. 2000, С. 167-169. 
63. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации. Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. Информационный бюллетень, 1999, 3 (7), С. 9-16. 
64. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей М.: Гэотар Медицина, 2002, 869 с.
65. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек Б.И. Шулутко.- Санкт-Петербург.: Издательство РЕНКОР, 1995, 480 с.
66. Ющук Н.Д. Вирусный гепатит С: диагностика и тактика ведения беременных. Российский журнал гастроэнтерологии, ге-патологии, колопроктологии. 2000, т. X, 1, С.18-22.
67. Ющук Н.Д. Лекции по инфекционным болезням. М.:Медицина, 2009, т. 2, 440 с.
68. Ющук Н.Д., Огиенко О.Л. и др. Диагностическая значимость определения антител к различным антигенам вируса гепатита С у пациентов с острой и хронической HCV-инфекцией. Терапевтический архив, 2002, т. 75, 4. с. 18-22.
69. Blum H.E. Variants of hepatitis B, C and D viruses: Molecular biology and clinical significance. Digestion. 1995, Vol.56, N2, P.85-95. 
70. Desment V.J., Gerber M., Hoofiiagle J.H. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging.Hepatology. 1994, Vol. 19, P.1513 – 1520.
71. Cemy A. Pathogenesis of chronic hepatitis C: Immunological features of hepatic injury and viral persistence A. Cerny, F.V. Chisari. Hepatology, 1999, Vol. 30 (3), P. 595-601.
72. Chang K.-M. The Mechanisms of Chronicity in Hepatitis C Virus Infection. K.M. Chang. Gastro-enterology. 1998,Vol. 115,P. 1015-1017. 
73. Cotrina M., Buti М. The role of hepatitis B virus replication, hepatitis D and C virus infection in HBsAg positive chronic hepatitis. Symp. on vi 
74. Desment V.J. Classification of chronic heaptitis: diagnosis, grading and staging V.J. Desment, M. Gerber, J.H. Hoofiiagle. Hepatology,1994, Vol. 19,P.1513 - 1520. 
75. Dusheiko G. et al. Hepatitis C virus genotypes: an investigation of type-specific differences in geographic origin and disease. Hepatology, 1994,Vol. 19, P. 13-18.
76. Dusheiko G.M. A pill a day, or two, for hepatitis B? G.M. Dusheiko.Lancet,1999,Vol. 353, P. 1032-1033.
77. Dusheiko G.M. The natural course of chronic hepatitis C: implications for clinical practice J. Viral hepat. 1998, Vol. 5, P. 9-12.
78. Gaeta GB, Stornaiuolo G et al. Epidemiological and clinical burden of chronic hepatitis B virus/ hepatitis C virus infection. A Multicentr Italian Studi. J. Hepatol., 2003, 39:1036-104.
79. Ghendon Y.Z. World health organization strategy for control of Hepatitis In: Control of virus disease. Ed. E.Kurstan 2nd ed. Marcel Dekker Inc. N.Y. 1993, 141-164. 
80. Gonzalez R.P., Davis G.L., Lau Y.N. Pathogenetic mechanisms of hepatocellular damage in chronic hepatitis C virus infection J.Hepatol. 2004, Vol.21, N2, P.255-259. 
81. Keefe E.B. Is hepatitis A more severe in patients with chronic hepatitis B and other chronic liver diseases? Am.J. Gastroenterol. 1995, 90:201-205.
82. Knodell R.G. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis R.G. Knodell, K.G. Ishak, W.C. Black et al. Hepatology. 1981, Vol. 1, P. 431-435. 
83. Krams S.M. Human hepatocytes produce an isoform of FAS that inhibits apoptosis S.M. Krams, S.K. Fox, P.R. Beatty et al. Transplantation. 1998, Vol. 65,P. 713-721.
84. Leuschner U. Overlap Syndromes. U. Leuschner. Freiburg,Germany: Dr. Falk Pharma GmbH. 2001, 44 p.
85. Manns M. Âèðóñíûé ãåïàòèò è àóòîèììóííûé ãåïàòèò. Íîâûå íàïðàâëåíèÿ â ãåïàòîëîãèè. Òåçèñû ëåêöèé. ÑÏá. 1996, Ñ. 19-20.
86. Manns Ì. Hepatotropic viruses and autoimmunity J. Viral Hepat. 1997, Vol. 4 (Suppl 10), P. 7-10.
87. Mathurin P. HCV replication in patients with HCV, HDV triple infections P Mathurin et al. IX Triennial international symposium On viral hepatitis and liver disease. Rome. 1996, P. 203.
88. Mathurin P. Replication status and histological features of patients with triple (B, C, D) and (B, C) hepatic infection J. Viral. Hepat 2000, Vol. 7, P. 15-22. 
89. Patti A. Viral hepatitis and drugs: a continuing problem A. Patti, A. Santi, M. Pompa et al. Intern. I. Epidemiol. 2003, Vol. 22, P. 135-139. 
90. Pozzato G., Kaneko S. et al. Different Genotypes of Hepatitis C Virus Are Associated with Different Severity of Chronic Liver Disease. J.Med.Virol. (1994) 43, 291-296.
91. Purcell R. The hepatitis C virus: Overview. Hepatology, 1997, Vol.26, 3. Suppl.1. P.11-14. 
92. Rizzetto M. Ãåïàòèò Â è D. Íîâûå íàïðàâëåíèÿ â ãåïàòîëîãèè. Òåçèñû ëåêöèé. ÑÏá. 1996, Ñ. 11-13.
93. Rizzetto Ì. Viral hepatitis in the third millennium Ì. Rizzetto.Res. Virol. 1998,Vol. 149,P. 251-256.
94. Rizzetto Ì. 
95. Rosenberg W. Mechanisms of immune escape in viral hepatitis W. Rosenberg Gut. 1999, Vol. 44, P. 759-764.
96. Scheuer P.J. Histopathology and detection of hepatitis C virus in liver. Springer Semin. Immunopathol.1997,Vol 19,P. 27-45.
97. Tassopoulos N.S. Factors associated with severity and disease progression in chronic hepatitis. Hepatogastroenterology. 1998, Vol. 45, P.1678-1683.
98. Tong M.J. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. M.J. Tong, N.S. EI-Farra, A.R. Reikes, R.L. Co N. Engl. J. Med. 1995, Vol. 332, P. 14631466. 
99. Tong M.J. Treatment of chronic hepatitis C with consensus interferon: a multicenter, randomized, controlled trial M.J. Tong, K.J. Reddy, W.M. Lee et al. Hepatology,1997, Vol. 26, P. 747-754. 
100. Vento S., Garatano T., Rezini C. And al. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. Engl. J. Med. 1998, 338:286-290; 
101. Vyas G.N. Hepatitis B virus biology, clinical description and diagnosis G.N. Vyas, T.S.B. Yen Viral Hepatitis. 1999,P. 35-63.
102. Yang H.I et al. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N. Engl. J. Med., 2002, Vol. 347, P. 168-174.
103. Zarski J.P. et al. Rate of natural disease progression in patiets with chronic hepatitis C.J.Hepatol.2003, Vol.38,P.307-314.
104. Zarski L., Bohn B., Bastie A. Characteristics of patients with dual infection by hepatitis B and C viruses. J. Hepatol., 1998, 28: 27-33.

Вопросы, ответы, комментарии