HER-2-NEU статус при раке молочной железы (обзор литературы)

Факторы роста играют важную роль в делении клеток и развитии молочной железы, лактации и инволюционных процессах. Злокачественные опухоли, возникшие из клеток молочной железы, сохраняют способность экспрессировать рецепторы многих гормонов и факторов роста. Каждая опухоль обладает уникальным набором свойств, кроме того, рост опухоли, как и все процессы, происходящие в биологических системах, представляет собой динамический процесс. Изучение влияния факторов роста на инициацию и промоцию роста опухоли широко обсуждается в научном мире, позволяя глубже понимать причины развития и прогрессирования рака. Значение рецептора эпидермального  фактора роста (РЭФР)  HER-2/neu в развитии опухоли доказано как экспериментальными, так и клиническими исследованиями. Внедрение гена HER-2/neu в молочные железы трансгенных мышей приводит к развитию раковых опухолей [2].Определение статуса HER-2/neu проводится больным с распространенным раком молочной железы (РМЖ)  с целью выявления группы больных, подлежащих таргетной терапии герцептином (трастузумаб) [5,9,12]. Ряд исследований показали также влияние уровня экспрессии HER-2/neu на выживаемость больных РМЖ, эффективность проводимой гормональной [10] или химиотерапии [7]. Результатом многолетних исследований явилось включение HER-2/neu статуса в группу показателей, обязательных для выявления больных ранним РМЖ с высоким риском прогрессирования[6]. Несмотря на сложности в повсеместном распространении тестирования статуса HER-2/neu иммуногистохимическим и FISH методами, значение данного маркера неоспоримо[11]. Влияние HER-2/neu статуса на прогноз и эффективность лечения больных РМЖ, а также возможность экспрессии этого белка, как в первичной опухоли, так и в метастатических очагах, требует разработки методов динамического наблюдения. Активация и гиперэкспрессия клеточных онкогенов, как известно, играет важную роль в развитии злокачественных опухолей различной этиологии [1]. Одним из важнейших продуктов экспрессии онкогенов является рецептор известный как Human Epidermal Grouth Factor Receptor2 ErbB2 (HER-2/neu) [3], который также известен как HER-2/neu или c-erbB2, т.к. структурно и функционально схож с-erbB онкогеном ретровирусной природы.  

В настоящее время продолжается оценка биологического и клинического значения фрагмента р95. Показано, что расщепление HER- 2/neu в клетках РМЖ с гиперэкспрессией HER-2/neu вызывается 4аминофенилртутной кислотой (широко известным активатором ММП), и данный процесс блокируется батимистатом[8]. Увеличение отщепления ВКД HER-2/neu приводило к усилению продукции и фрагмента р95[4], при этом применение трастузумаба, как терапии блокирующей рецепторы HER2/neu, оказывало прямое ингибирующее влияние на основные процессы, вовлеченные в расщепление в клетках РМЖ с гиперэкспрессией HER-2/neu. Таким образом, расщепление рецептора HER-2/neu, вызванное активатором ММП 4аминофенилртутной кислотой, может блокироваться герцептином, приводя к снижению продукции фрагмента р95.

На сегодняшний день доказано, что гиперэкспрессия рецепторов HER–2/neu при  РМЖ  является независимым прогностическим фактором неблагоприятного течения этого заболевания. Экспрессия рассматриваемого онкобелка  обнаруживается от 15 до 30% случаев РМЖ. В  зависимости от морфологии опухоли в  комедокарциномах и в связанных с ними протоковых раках его наличие гораздо чаще обнаруживается (3337%). Рецептор HER-2/neu является мишенью для специфической терапии.

По данным проведенного  нами исследования,  у  большинства больных РМЖ (59,8%)  выявилась отрицательная экспрессия онкобелка HER2/ neu, у 26,2%– положительная (2+), а у 14,1% – положительная (3+). Полученные результаты подтверждают данные литературы.

Литература

1. Aaronson SA. Growth factors and cancer. Science 1991; 254:11461153.
2. Muller W.J., Sinn E., Pattengale P.K. et al. Singlestep induction of mammary adenocarcinoma in transgenic mice is bearing the activated cneu oncogenes // Cell.  1988.  Vol.54.  P. 105115
3. Coussens L, YangFeng TL, Liao YC, Chen E, Gray A, McGrath J, etal. Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene. Science 1985; 230:11321139.
4. CodonyServat J, Albanell J, LopezTalavera JC, Arribas J, Baselga J.Cleavage of the HER2/neu ectodomain is a pervanadateactivable processhat is inhibited by the tissue inhibitor of metalloproteases1 in breastcancer cells. Cancer Res 199959:11961201.
5. Christianson ТА, Doherty JK, Lin YJ, Ramsey ЕЕ, Holmes R, Keenan EJ, et al. NH2terminally truncated HER2/neu protein: relationship with shedding of the extracellular domain and with prognostic factors in breast cancer. Cancer Res 1998; 58:51235129.
6. Goldhirsch A, Glick J. H., Gelber R. D., Coates A. S., Thurlimann В.,Senn H.J. Meeting Highlights: International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2005 Annals of Oncology2005 16(10):15691583.
7. Konecny GE, Thomssen C, Luck HJ et al. Her2/neu gene amplificationand response to paclitaxel in patients with metastatic breast cancer.J Natl Cancer Inst 2004; 96: 11411151.
8. Molina MA, CodonyServat J, Albanell J, Rojo F, Arribas J, Baselga J. Trastuzumb (Herceptin), a humanized antiHER2/neu  receptor monoclonal antibody inhibits basal and activated HER2 ectodomain cleavage in breast cancer cells. Cancer Res 2001; 61:47444749.
9. Ross JS, Fletcher JA, Linette GP et al. The Her2/neu gene and proteinin breast cancer 2003: biomarker and target of therapy. Oncologist 2003;8: 307325
10. Shou J, Massarweh S, Osborne CK et al. Mechanisms of tamoxifen resistance:increased estrogen receptorHER2/neu crosstalk inER/HER2positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 926935.
11. Wang S, Saboorian MH, Frenkel E, Hynan L, Gokaslan ST, Ashfaq R. Laboratory assessment of the status of Her2/neu protein and oncogene in breast cancer specimens: comparison of immunohistochemistry assay with fluorescence in situ hybridisation assays. J Clin Pathol. 2000 May; 53(5):37481.
12. Zidan J, Dashkovsky I, Stayerman C, Basher W, Cozacov C, Hadary A. Comparison of HER2 overexpression in primary breast cancer and metastatic sites and its effect on biological targeting therapy of metastatic disease. Br J Cancer. 2005 Sep 5;93(5):5526.

Вопросы, ответы, комментарии