Сравнение диагностической информативности современных классификаций сепсиса

Ключевые слова: сепсис, классификация, диагностирование, информативность, статистический анализ, дисперсионный анализ

Сепсис является актуальной проблемой современной медицины из-за неуклонного роста заболеваемости, не имеющей отчётливой тенденции к снижению [1-3,11,14,15,18,19,22]. К сожалению, критериями рутинной диагностики сепсиса служат устаревшие представления, которые в подавляющем большинстве случаев не соответствуют современным воззрениям [6,7]. Решение проблемы осложняет отсутствие специфичности медиаторов воспаления, а также неустойчивость молекулярных проявлений системной воспалительной реакции (СВР) во времени и их несинхронность по отношению друг к другу [7,8].

Предложенные Bone R.C. в 1992г. “Критерии диагностики и классификация сепсиса” [10] определили его как синдром системного воспалительного ответа (ССВО) на инвазию микроорганизмов. Клинико-лабораторным подтверждением ССВО было признано наличие следующих двух и/или более признаков: температура › 38^oС или ‹ 36^oС; ЧСС › 90/мин; ЧД ›20/мин или РаСО₂ ‹ 32 мм рт.ст.; лейкоциты крови › 12×10⁹/мл или ‹ 4×10⁹/мл, или незрелые формы ›10%. 

Однако исследования последних лет подчеркнули низкую чувствительность и специфичность указанной классификации, в особенности при критических состояниях [8]. Так, по данным Европейского общества специалистов по интенсивной терапии (ESICM) и Общества медицины критических состояний (SCCM), на критерии ACCP/SCCM не ссылаются 71% респондентов [8,20]. Это послужило причиной поиска новых маркеров и переосмысления их патогенетической роли [7,13]. 

В 2001г. группой ученых под руководством Levy М.М. [17] был предложен расширенный список признаков предполагаемой (или подтверждённой) инфекции, основными критериями которой определили гипертермию (›38,3^оC) или гипотермию (‹36^оC); ЧСС › 90/мин (› 2 стандартных отклонений от нормального возрастного уровня); тахипноэ; нарушение сознания; необходимость инфузионной поддержки (›20 мл/кг за 24 час.); гипергликемию (› 7,7 ммоль/л) на фоне отсутствия сахарного диабета. Критериями воспаления были предложены лейкоцитоз (› 12 х10⁹/л) или лейкопения (‹ 4х10⁹/л); сдвиг клеточной формулы в сторону незрелых форм (› 10%) при нормальном содержании лейкоцитов; повышенное содержание в плазме крови С-реактивного белка (CRР) и прокальцитонина (РСТ) (› 2 стандартных отклонений от нормы), а также лейкоцитарного индекса интоксикации (› 4). Преимущество рекомендаций Levy М.М. состояло в введении ранее отсутствующих маркеров (CRР, РСТ, гипергликемия и др.), позволяющих целенаправленно ориентироваться в клинической ситуации даже на фоне невыявленного очага инфекции [9]. 

Дальнейшие исследования в данном направлении привели к созданию международного движения “Surviving Sepsis Campaign” (2004г.) группой ведущих специалистов в медицине. В результате упорного труда ими была предложена “Классификация критериев диагностики сепсиса”, которая отличалась от классификации Bone R.C. только введением понятия “бактериемия” – присутствие жизнеспособных бактерий в крови, при условии, что их единственное наличие недостаточно для диагностирования сепсиса” [12]. 

В том же году члены Российской ассоциации специалистов по хирургической инфекции (РАСХИ), рассмотрев основные международные рекомендации по сепсису [ESICM, 2001; SCCM\ESICM\ACCP\ATS\SIS International Sepsis Definitions Conference, 2001; ISF, 2003], опубликовали собственный вариант классификации [9], в котором основное акцентирование было направлено на клинические проявления инфекции (или выделение возбудителя); наличие ССВО и на лабораторное подтверждение развития системного воспаления (повышение уровней РСТ, CRP, интерлейкинов (IL) -1,6,8,10 и TNF-α). 

По мнению группы специалистов [4,5,16,21], сегодня при диагностировании сепсиса нужно рассматривать его, как осложненный вариант синдрома системного воспаления (СВ), при формировании которого главенствующая роль принадлежит реакции СВО. 

В связи с вышесказанным было проведено исследование, целью которого явилось сравнение современных классификаций сепсиса путем проведения статистического анализа, для выбора наиболее информативного протокола и повышения точности диагностики в клинической практике.

Материал и методы

Обследованы 1 580 пациентов за период 2004–2011гг., сепсис был диагностирован в 43,1% случаев (n=681), из которых 76,34% (n=520) мужчин и 23,66% (n=161) женщин; возраст пациентов состaвлял 43,8 ± 17,1 (16-84 лет); продолжительность госпитализации в отделении реанимации и интенсивной терапии – 18,1 ± 18,8 (2 - 116 суток); общий показатель летальности = 33,8%; уровень сознания больных при поступлении по шкале Glasgow достигал 11,8 ± 7,6 баллов; тяжесть состояния по шкале АРАСНЕ II – 14,3 ± 6,9 баллов. 

Критериями включения в исследование служили наличие 2 и более признаков ССВО и клинически выявленный (или микробиологически подтвержденный) очаг инфекции. 

Критериями исключения – продолжительные внутренние кровотечения, злокачественные новообразования, ВИЧ, системные заболевания. 

В зависимости от однородности признаков, сравниваемые классификации были представлены в следующих группах исследования: 

I группа – “Критерии диагностики и классификация сепсиса” (АССР\SCCM) и “Классификация критериев диагностики сепсиса” (Surviving Sepsis Campaign) (n=263); 

II группа – “Критерии диагностирования и терапии сепсиса у взрослых пациентов” (РАСХИ) (n=222); 

III группа – “Классификация возможных симптомов системного воспаления в ответ на инфекцию” (Levy М.М.) (n=196).

При проведении исследования были применены следующие методы: 

Общеклинические методы – контроль в течениe суток (1 раз в 6 час.) температуры тела, частоты сердечных сокращений и частоты дыхания пациента на протяжении всего периода госпитализации. 

Иммунологические анализы – определение уровня цитокинов (IL-6, IL-8, FNO-α) в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа при помощи коммерческих тест-систем «Biosource». Количество субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+,CD8+) учитывали посредством моноклональных антител (Dynabeads M-450 “Dynal”, Norway). Концентрацию РСТ в крови исследовали полуколичественным иммунохроматографическим методом с использованием диагностического набора "Прокальцитонин-экспресс-тест" ("БРАМС АГ", Германия). 

Биохимические методы – определяли концентрацию лейкоцитов в плазме крови с помощью гематологического счетчика «ABX Micros»; исследовали концентрацию глюкозы колориметрическим методом и уровень CRР – количественным методом радиальной иммунодиффузии. 

Микробиологические методы – культуральным методом выделяли и идентифицировали диагностически значимые изоляты (n=1 536) из общего числа проведенных исследований (n=2094) анализов: кровь на стерильность (n=681), моча на стерильность (n=681), микрофлора бронхиального секрета (n=316) и раневого отделяемого (n=199), спинномозговая жидкость (n=86), стерильность центрального сосудистого катетера (n=131). 

Статистические методы – определяли вероятность положительного результата теста в популяции больных (sensitivity – Se, %); вероятность негативного результата теста в группе здоровых (specificity – Sp, %); индекс соответствия – соотношение Se / Sp (IS, %); вероятность наличия сепсиса при положительном результате теста (predictive value – PV⁺, %); вероятность отсутствия сепсиса при отрицательном результате теста (predictive value – PV^–, %); вероятность развития сепсиса до диагностирования заболевания (распространенность, Р); ожидаемая вероятность положительного (отрицательного) результата теста у больного по сравнению с идентичным ответом у здорового (LR⁺, LR^–); относительный риск развития заболевания на любом этапе госпитализации (RR) методом описательной статистики. Оценку диагностической ценности исследуемых показателей проводили с применением общепринятых статистических формул: 

Se = a/(a+c); Sp = d/(b+d); PV⁺ = a/(a+b); PV^– = c/(c+d);

LR⁺ = [a/(a+c)]/[b/(b+d)]; LR^–= [c/(a+c)]/[d/(b+d)];

P=(a+c)/(a+b+c+d); RR=PV⁺/PV^–.

Исследуемые данные математических расчетов были рассмотрены в следующих вариантах:

• случаи соответствия результатов исследования критериям сепсиса оценивали как “истинно положительный результат” (а);
• случаи предполагаемого сепсиса, который в действительности отсутствовал, оценивали как “ложноположительный результат” (b);
• случаи несоответствия результатов исследования критериям сепсиса, хотя данное состояние имело место быть, оценивали как “ложноотрицательный результат” (с); 
• случаи несоответствия результатов исследования критериям сепсиса при доказанном отсутствии данного состояния оценивали как “истинно отрицательный результат” (d).

Для доказательства нулевой гипотезы (диагностирование сепсиса не зависит от используемой классификации) определяли вероятность получения наблюдаемых различий путем расчета критерия Фишера (F). Опытное значение F сравнивали с табличными данными [5]. Уровень статистической значимости различий соответствовал 0,05.

При получении результата, указывающего на низкую вероятность, нулевую гипотезу отвергали, приходя к заключению о статистической значимости результатов нашего исследования. Если значение вычисленного критерия было равно или превышало табличные данные, то результаты считали достоверными и нулевую гипотезу принимали. 

Результаты и обсуждение

Статистические расчеты показали, что значение Se в I группе исследования соответствовало 76,9%, во II – 78,2% и в III – 42,7%. При анализе Sp результаты распределились в диаметрально про-тивоположной зависимости: был определен низкий уровень для I группы – 2,3%, однако незначительно выше для II – 10,7% и наиболее высокий для III – 18,6%. С целью сравнения информативности Se и Sp был рассчитан IS, характеризующий диагностические свойства вышеуказанных показателей. На их высокую информативность указывает значение IS=1. Полученное в представленном исследовании значение IS для I группы составляло 29,6; для II – 7,3 и для III – 2,3. Дальнейший анализ показал следующие значения PV⁺: I группа исследования – 65,6%; II – 50,3% и III – 40,2%. Однако при расчете PV^– для I группы был характерен уровень  95,6%, для II –70,3% и для III группы – 79,7%. Клинический опыт показал, что информативность результатов статистического анализа зависит от Р, которая по полученным данным в I группе достигала 71%; вo II – 54% и в III группе – 56%. Полученные результаты представлены ниже (рис. 1).

 Рис. 1. Распределение основных показателей статистического анализа 

При расчете RR во время госпитализации пациентов в отделении, в I и II группах были получены равнозначные значения – 0,7, однако в III группе – 0,5. Кроме того, при расчете LR⁺ в I группе – 0,8, во II – 0,9 и в III – 0,5. В свою очередь LR^– была значительно вы-ше в I группе – 8,9,  во II группе – 2,1; в III  – 3,1 (рис.2). 

При дисперсионном анализе разложение дисперсий имело следующую картину: D_oбщ. – 18524,3; значение D_факт соответствовало  570,5 и D_ост – 17953,8. При расчете основного показателя – силы влияния изучаемого факторного признака на результат (η²) – было получено значение  3,08. Определяемые для выяснения достоверности результатов исследования σ²_факт и σ²_ост. составляли 285,3 и 1194,9. Полученное опытное значение F соответствовало 0,238. 

 Рис. 2. Полученные значения IS, LR⁺, LR^–, RR

Анализ полученных результатов статистического исследования показал, что диагностические характеристики Se и Sp во всех группах исследования имели достаточно низкие значения, подтверждением чего являются уровни IS. Однако информативность Se и Sp в III группе была сравнительно выше (IS = 2,3), так как здесь отклонение рассчитанного IS от значения нормы (Ν=1,0) было существенно меньше. Наименьшая информативность Se и Sp была характерна для I группы (IS = 29,6). Это указывает на наиболее высокое практическое значение Se и Sp именно при использовании III группы. 

В I группе исследования, по нашим данным, у больных с сепсисом положительные результаты диагностирования будут достигать 76,9% (Se = 76,9%). А у пациентов без сепсиса только 2,6% результатов будут иметь отрицательное значение (Sp = 2,6%). Однако на основании рассчитанного уровня LR⁺ = 0,8 можно предположить, что у пациентов I группы с сепсисом получение положительного результата диагностического исследования будет в 0,8 раза более вероятно, чем у здоровых. А отрицательного результата – в 8,9 раза более вероятнее у обследуемых без сепсиса, чем у пациентов с сепсисом (LR^–=8,9). Дальнейшие статистические расчеты в I группе показали, что положительные диагностические результаты будут иметь истинно положительное значение (Sp=2,6%; PV⁺=65,6%; Р=71%). В то же время отрицательные результаты, скорее всего, будут иметь ложноотрицательное значение (Se=76,9%; PV^–=95,6%; Р=71%). Кроме того, у больных с сепсисом положительные результаты будут получены в 0,7 раза чаще (RR = 0,7). 

Во II группе исследования анализ изучаемых параметров явился основанием для предположения, что у пациентов с сепсисом положительные результаты диагностики будут соответствовать 78,2% (Se = 78,2%). И только у 10,7% пациентов без сепсиса результаты мониторинга могут иметь отрицательное значение (Sр=10,7%). Однако в данной группе положительные результаты будут, скорее всего, ложноположительными (Sp=10,7%; PV⁺=50,3%; Р=54%), их исследователи получат в 0,7 раза чаще (RR = 0,7) отрицательного заключения.

Как известно, высокая чувствительность теста определяет соответствующее значение прогностической ценности его отрицательного результата (вероятность того, что отрицательные результаты будут отвергать наличие заболевания) [10]. Полученная нами максимальная чувствительность в группе II (Se=78,2%) позволяет предположить, что отрицательный результат при диагностировании сепсиса на основании “Критериев диагнос-тирования и терапии сепсиса у взрослых пациентов” (РАСХИ) дейст-вительно должен подтверждать его отсутствие. Как можно отметить по полученным результатам расчетов (Se=78,2%; PV^– =70,3%; Р=54%), отрицательные результаты во II группе исследования будут соответствовать истинно отрицательному значению. В общей сложности вероятность постановки диагноза “сепсис” будет в 0,9 раза выше у пациентов с сепсисом, чем без него (LR⁺=0,9). В то же время вероятность отрицательного заключения в 2,1 раза чаще будет характерна для больных без сепсиса, чем для пациентов с сепсисом (LR^–=2,1). 

При анализе расчетов в III группе исследования можно заметить, что положительные результаты диагностирования могут быть определены только в 42,7% случаев у больных с сепсисом (Se=42,7%), однако у пациентов без сепсиса отрицательный результат будет соответствовать истинной клинической картине в 18,6% случаев (Sp=18,6%). Вероятность получения позитивного ответа при диагностировании сепсиса будет в 0,5 раза выше у септических больных, чем у здоровых. Как известно, высокая специфичность теста указывает на большую прогностическую ценность его положительного результата (возрастание вероятности того, что положительные результаты подтверждают предполагаемый диагноз). Однако при дальнейшем сравнении со значениями полученных нами расчетов стало видно, что по причине низких уровней PV⁺ (40,2%) и Р (56%) положительные ответы, скорее всего, будут иметь ложнопо-ложительное значение. В то же время по вычисленному значению LR^–=3,1 оказалось, что у больных без сепсиса вероятность отрицательного результата будет в 3,1 раза превышать таковую у пациентов с сепсисом. Кроме того, при сравнении с другими результатами статистического анализа (Se=42,7%; PV^–=79,7%; Р=56%), отрицательные результаты будут истинно отрицательными. У пациентов с сепсисом положительный результат диагностического исследования будет встречаться чаще отрицательного результата в 0,5 раза (RR = 0,5). 

Таким образом, проведенное нами сравнительное статистическое исследование позволило предположить, что “Критерии диагностики сепсиса и классификация” (ACCP/SCCM), так же как “Классификация и критерии диагностики сепсиса” (Surviving Sepsis Campaign) (I группа) можно считать ответственными за получение истинно положительных результатов у септических больных (PV⁺=65,6%; Р=71%), несмотря на то, что диагностическая информативность Se и Sp в I группе была достаточно низкой (IS=29,6). Поэтому весьма затруднительно опираться только на результаты сравнительного анализа в данной группе исследования. 

Анализ статистического разбора во II и III группах [“Критерии диагностирования и терапии сепсиса у взрослых пациентов” (РАСХИ); “Классификация возможных симптомов системного воспаления в ответ на инфекцию” (Levy М.М.)] показал ложноположительное значение полученных позитивных результатов [II группа: Sp=10,7%, PV⁺=50,3%, Р=54; III группа: Sp=18,6%, PV⁺=40,2%, Р=56%], их исследователи получат в 0,7 раза чаще (RR = 0,7) отрицательного заключения. Поэтому данные классификации не могут быть рекомендованы для широкого применения при диагностировании сепсиса.

В то же время истинно отрицательному значению будут соот-ветствовать отрицательные результаты, полученные во II (Se=78,2%; PV^– =70,3%; Р=54%) и в III (Se=42,7%; PV^–=79,7%; Р=56%) группах исследования.

По итогам проведенного нами дисперсионного анализа, опытная величина критерия Фишера (F=0,238) была намного ниже табличных значений (3,6 ‹ Fѕt ‹ 6,2). Это послужило основанием для того, чтобы рассматриваемая нулевая гипотеза была отвергнута. Поэтому дисперсионный анализ подтвердил предположение, что диагностирование сепсиса будет зависеть от конкретно выбранной классификации. 

Таким образом, рассматриваемые классификации [“Критерии диагностики сепсиса и классификация” (ACCP/SCCM), “Классификация и критерии диагностики сепсиса” (Surviving Sepsis Campaign), “Критерии диагностирования и терапии сепсиса у взрослых пациентов” (РАСХИ), “Классификация возможных симптомов системного воспаления в ответ на инфекцию” (Levy M.M.)] обладают недостаточной информативностью, что является основной причиной отсутствия требуемого уровня диагностирования септических больных. Сравниваемые классификации неоднородны и их информативность неодинакова. Поэтому поиски путей разрешения данной проблемы служат основанием для дальнейших, более углубленных исследований.

Литература

1. Белобородов В.Б., Гельфанд Б.Р., Гельфанд Е.Б. и др. Сепсис в начале ХXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика: Практическое руководство. Под ред. Савельева В. С., Гель-фанда Б. Р. М., 2006. 
2. Белобородова Н.В. Бактериемия и сепсис. М., 2008.
3. Бокерия Л.А., Белобородова Н.В. Инфекция в кардиохирургии. М., 2007. 
4. Виноградов С.В., Виноградов В.В. Ронколейкин и В-витамины в лечении сепсиса. Мат. международной научно-практической конференции “Белорусские лекарства”. Минск, 2-3 ноября 2010 г. с. 45-48.
5. Гайдук С.В., Бояринцев В.В., Гаврилин С.В. и др. Ранняя диагностика синдрома полиорганной дисфункции у пострадавших с политравмой. Политравма: диагностика, лечение и профилактика осложнений. Мат. II Всероссийской научно-практической конференции. Ленинск-Кузнецкий, 2007. 
6. Голубцов В.В. Прогнозирование, профилактика и упреждающая интенсивная терапия полиорганной недостаточности при постгеморрагических и септических состояниях. Автореф. дис. … д.м.н. (14.00.27; 14.00.37). М., 2005. 
7. Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Зотова Н.В., Копалова Ю.А. Критические состояния: качественные уровни системной воспалительной реакции. Интенсивная терапия, 2006, – 01-02.
8. Зотова Н.В., Гусев Е.Ю., Руднов В.А. Инфекции, связанные со Stenotrophomonas maltophilia, у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии. Интенсивная терапия, 2008, 01-04.
9. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика. Методические рекомендации. Под ред. Савельева В.С. М., 2004.
10. Bone R.C. Toward an epidemiology and natural history of SIRS (systemic inflammatory response syndrome). JAMA, 1992, vol. 268, 24, р. 3452–3455.
11. Christopher W. Seymour, Theodore J. Iwashyna, Colin R. Cooke, Catherine L. Hough, and Greg S. Martin Marital Status and the Epidemiology and Outcomes of Sepsis. Chest, June 2010, 137:1289-1296.
12. Dellinger RP., Levy MM., Carlet JM. et al. Surviving Sepsis Campaign: International quilidines for manaqement of severe sepsis and septic shock: Crit. Care Med., 2008.,vol.36. 1, р. 296-327.
13. Jėrôme Pugin, Vandack Nobre. Do care bundles help in implementing sepsis guidelines? ICU Management, 2008, vol.8, 2, p.10-12.
14. Jonathan E. Sevransky, Greg S. Martin, Pedro Mendez-Tellez, Carl Shanholtz, Roy Brower, Peter J. Pronovost, and Dale M. Needham Pulmonary vs Nonpulmonary Sepsis and Mortality in Acute Lung Injury. Chest, September 2008; 134:534-538.
15. Lakshmi Durairaj and Gregory A. Schmidt. Fluid Therapy in Resuscitated Sepsis : Less Is More. Chest, January, 2008; 133: 252-263.
16. Levraut J., IchaiC, Petit I., Cieberra J. P., Perus O., Grimaud D. Low exogenous lactate clearance as an early predictor of mortality innormolactatemic critically ill septic patients. Crit. Care Med., 2003, v. 31, 3, р. 705-710.
17. Levy M.M., Fink M.P., Marshall J.C., Abraham E., Angus D., Cook D. 2001 SCCM/ESICM/ACCP ATS/SIS International sepsis definitions conference. Crit. Care Med., 2003, v. 31,  4. р.1250-1256
18. Moore L.J., Moore F.A., Jones S.L. еt al. Sepsis in general surgery: a deadly complication”. The American Journal of Surgery, 2009, 198, p. 868–874.
19. Pajman A. Danai, Marc Moss, David M. Mannino, and Greg S. Martin The Epidemiology of Sepsis in Patients With Malignancy. Chest, June, 2006; 129: 1432-1440.
20. Vincent J.L., Sun Q., Dubois M.J. Clinical trials of immunomodulatory therapies in severe sepsis and septic shock. Clin. Infect. Dis., 2002, v. 34, 8. р. 1084,1093.
21. Vincent J.L., Taccone F., Schmit X. Classification, incidence and outcome of sepsis and multiple organ failure. Contrib. Nephrol., 2007; 156: 64-74.
22. Vincent J.L. Sepsis. ICU Management, 2008, v. 8, 2. p.1.

Вопросы, ответы, комментарии