Рекомендации АРИА - роль блокаторов лейкотриеновых рецепторов. Эффективность монтелукаста у пациентов с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой

Аллергический ринит и бронхиальная астма являются широко распространенными во всем мире заболеваниями. Представлены полученные за 12-месячный период наблюдения результаты анализа распространенности бронхиальной астмы и аллергического риноконъюнктивита в регионах, участвующих в Международном Исследовании по бронхиальной астме и аллергии у детей (ISAAC). ISAAC является систематически проводимым международным исследованием по сравнению распространенности бронхиальной астмы и аллергических патологий.

Целью данного исследования является изучение связи между бронхиальной астмой, аллергическим ри- ноконъюнктивитом и атопической экземой путем проведения анализа ответов на вопросы анкеты на одной странице, которую заполнили 463,801 детей в возрасте от 13 до 14 лет в 156 центрах, принимающих участие в исследовании, в 56 странах мира. В опросник были включены вопросы о симптомах за последние 12 месяцев. Кроме того, использовалась специальная видео-анкета по бронхиальной астме, при помощи которой дети сравнивали свое дыхание с дыханием, представленным в видео ролике.

Связь атопических заболеваний с «западным» образом жизни может объясняться уменьшением частоты некоторых инфекционных заболеваний у детей раннего возраста. Считается, что в раннем возрасте вирусные инфекции могут способствовать селективной активации клеток (Тx)-1-типа Т-хелперов, что приводит к ингибированию Тх второго типа, которые обуславливают увеличение чувствительности к аллергенам. Так как дети в западных странах обычно не сталкиваются в раннем возрасте с вирусными инфекциями, происходит нарушение формирования иммунного ответа и персистирование Тx2-ответа. Эпидемиологические исследования подтверждают результаты патофизиологических и клинических исследований о связи бронхиальной астмы и аллергического ринита - аллергический ринит выявляется у 60-80% пациентов с бронхиальной астмой. Таким образом, пациенты с бронхиальной астмой должны проходить обследование на предмет аллергического ринита и, при необходимости, получать соответствующую терапию.

Аллергический ринит является существенным фактором риска развития бронхиальной астмы. В одном из исследований с долгосрочным периодом наблюдения было показано, что у студентов первого курса колледжа, имеющих аллергический ринит, риск развития бронхиальной астмы в последующие 23 года был приблизительно в 3 раза выше, чем у студентов, не имеющих аллергического ринита. Выявленные различия относительных рисков развития бронхиальной астмы между двумя группами были статистически достоверными (Р‹0.002).

Действительно, аллергический ринит может быть ранним проявлением бронхиальной астмы. В одном крупном исследовании, проведенном в Финляндии, было показано,что диагноз сенной лихорадки практически всегда устанавливается до или одновременно с диагнозом бронхиальной астмы, и очень редко после установления диагноза бронхиальной астмы. Эта взаимосвязь отражает наличие общих атопических процессов, характерных как для аллергического ринита, так и для бронхиальной астмы, что объясняет, по крайней мере отчасти, частое сочетание этих патологий.

Астма является хроническим воспалительным заболеванием, при котором в результате воздействия различных стимулов происходит обструкция дыхательных путей и ограничение потока воздуха. Аллергический ринит - это IgE-зависимое воспалительное заболевание, при котором в ответ на воздействие аллергена на оболочки полости носа наблюдается развитие специфических назальных симптомов.5 Хотя аллергический ринит и бронхиальную астму традиционно диагностировали и лечили как разные заболевания соответственно верхних и нижних дыхательных путей, последние исследования патофизиологических механизмов этих заболеваний выявили связь между воспалением верхних и нижних дыхательных путей.

Для описания тотального воспаления дыхательных путей у пациентов с аллергическим ринитом и брон-хиальной астмой было предложено несколько новых терминов. Среди них: “болезнь одних дыхательных путей,” “аллергический ринобронхит,” “Единая дыхательная система,” и “болезнь единых дыхательных путей”. Известен ряд агентов, провоцирующих развитие обострений как аллергического ринита, так и бронхиальной астмы. Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты могут вызвать бронхоспазм и ринит у восприимчивых лиц. Высокая чувствительность к внешним аллергенам тесно коррелирует с наличием как аллергического ринита, так и бронхиальной астмы. Под влиянием аллергенов домашних клещей может развиваться хронический воспалительный процесс в стенке бронхов и персистирующий аллергический ринит. Перхоть домашних животных является еще одним важным аллергеном, который участвует в развитии обоих этих состояний. Участие в развитии бронхиальной астмы и аллергического ринита также принимают насекомые, в частности, тараканы. Курение, основной источник загрязнения воздуха помещений, может провоцировать развитие бронхиальной астмы и аллергического ринита как у активных, так и у пассивных курильщиков. Общими внешними аллергенами для этих заболеваний служат пыльца растений и плесень.

В формирование ранней и поздней фазы ответа при аллергическом рините и бронхиальной астме вовлечены одни и те же аллергены. В основе обеих этих реакций лежит гиперчувствительность немедленного типа, обусловленная каскадом процессов, начинающихся с сенсибилизации и продукции антиген- специфических IgE, когда аллерген взаимодействует с IgE, связанным с мембраной, на поверхности тучных клеток. В результате этого взаимодействия происходит дегрануляция тучных клеток, что приводит к выбросу синтезированных ранее медиаторов (гистамина и триптазы), цистеинил-лейкотриенов, простагландинов и фактора активации тромбоцитов (PAF), непосредственно участвующих в развитии ранней фазы ответа. Поздняя фаза ответа связана с предшествующей активацией тучных клеток и Т-лимфоцитов, что приводит к выбросу цитокинов. Цитокины регулируют широкий спектр процессов, связанных с развитием хронического воспаления, включая привлечение эозинофилов и последующее высвобождение цистеинил-лейкотриенов и других вновь синтезируемых медиаторов воспаления.

Хотя спектр ранее синтезированных и вновь образующихся медиаторов воспаления в верхних дыхательных путях сходен с таковым в нижних дыхательных путях, эффекты этих медиаторов в различных органах- мишенях могут отличаться. Ткань бронхов и слизистой оболочки носа обладает сходными гистологическими признаками, в том числе псевдомногослойным эпителием, содержащим цилиндрические реснитчатые клетки, которые у здоровых лиц располагаются на базальной мембране. Приблизительно через час после провокации аллергеном у пациентов с аллергическим ринитом симптомы достигают своего пика, в то время как у пациентов с бронхиальной астмой происходит постепенное снижение показателей функции легких (определяется по значениям объема форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1]). Через несколько часов у пациентов с аллергическим ринитом проявляются симптомы, у пациентов с бронхиальной астмой сохраняется снижение функции легких. В течение 12-24 часов после провокации наблюдается типичное разрешение симптомов как при аллергическом рините, так и при бронхиальной астме.

В течение ранней фазы ответа у пациентов с аллергическим ринитом возникают типичные симптомы: чиханье, ринорея и конъюнктивит; у пациентов с бронхиальной астмой наблюдаются свистящие хрипы, кашель, снижение глубины дыхания, а также объективно выявляемое снижение функции легких. В течение поздней фазы ответа пациенты с аллергическим ринитом испытывают постоянную заложенность носа, тогда как у пациентов с бронхиальной астмой так же как и в раннюю фазу наблюдается снижение функции легких.

Существует множество примеров «взаимосвязей» между носовыми поражениями при аллергическом рините и поражением легких при бронхиальной астме. Одним из таких примеров является гиперреактивность бронхов у пациентов с аллергическим ринитом. Оценка частоты гипереактивности бронхов (определяется как провокационная доза [ПД] карбахола, вызывающая снижение ОФВ1 на 20%, [ПД20] ‹1 мг) проводилась во время и вне сезона цветения у 27 пациентов с сенным аллергическим ринитом и сенной лихорадкой , не страдающих бронхиальной астмой. Наблюдалось значительное увеличение гипереактивности бронхов с 11% вне сезона цветения до 48% во время сезона цветения (Р‹0.02). Таким образом, наличие аллерги-ческих симптомов, даже если они затрагивают только носовую полость, связано с развитием гипереактивности в легких.

В последнем исследовании с участием 27 пациентов без атопии в образцах биопсии слизистой оболочки носа было выявлено постоянное значительное увеличение количества эозинофилов у больных с бронхиальной астмой (при наличии или отсутствии симптомов ринита) по сравнению с контрольной группой (Р‹0.001). Из 27 участников исследования у 9 пациентов выявлялся одновременно аллергический ринит и бронхиальная астма, у 8 пациентов – бронхиальная астма без аллергического ринита, а 10 - были здоровыми пациентами без атопии. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что бронхиальная астма и аллергический ринит являются клиническими проявлениями одного и того же патологического процесса.

Существует целый ряд возможных механизмов, обуславливающих взаимосвязь между аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Для этих патологий характерно наличие ряда одинаковых провоцирующих факторов, включая как внешние, так и домашние аллергены. При воздействии аллергена происходит запуск воспалительного каскада, в основе которого лежит один и тот же иммунологический процесс, приводящий к одинаковой структуре ранней и поздней фазы реакции на воздействие аллергена. Гистологические исследования подтверждают то, что слизистая оболочка носа и бронхов имеет одинаковую структуру. Лейкотриены играют важную роль в развитии заболеваний как верхних (аллергический ринит), так и нижних (бронхиальная астма) отделов дыхательных путей.

В исследовании с назальной провокацией проводилась оценка роли LTD4 в развитии назальных симптомов при аллергическом рините. У 60 взрослых пациентов с аллергическим ринитом, индуцируемым домашней пылью, проводилась назальная провокация с LTD4 (n=14), гистамином (n=14), антигеном (n=18) или неактивным раствором в контрольной группе (n=14). Носовое сопротивление (НС) выражалось как отношение пикового НС при применении активного агента к пиковому НС при применении контрольного раствора. Конечная точка концентрации (пороговая концентрация) оценивалась как минимальная концентрация активного агента, необходимая для усиления симптомов чихания, назальной секреции и НС по крайней мере на 20% по сравнению с провокацией с неактивным контролем.

Было показано, что LTD4 также имеет значение для развития назальной секреции (ринореи) у этих пациентов с аллергическим ринитом. В то время как средние показатели секреции были ниже при провокации с LTD4 (0.28±0.36 г при пороговой концентрации 210-1.4 мкг/мл) по сравнению с ангигеном и гистамином, длительность назальной секреции была сравнима с таковой при провокации с топическим антигеном и более длительной по сравнению с секрецией, наблюдаемой после провокации с гистамином. Основываясь на общих патофизиологических признаках аллергического ринита и бронхиальной астмы и роли цистеинил- лейкотриенов в обоих случаях, недавние исследования сосредоточились на блокаде эффектов цистеинил- лейкотриенов при лечении пациентов с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой.

Недавно весной и осенью в Соединенных Штатах и Европе проводилось перспективное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование с параллельными группами для оценки эффективности монтелукаста при усилении симптомов сезонного аллергического ринита у пациентов с хронической астмой легкой и средней формы с сопутствующим сезонным аллергическим ринитом. После периода подготовки к проведению одностороннего слепого исследования с применением плацебо, длившегося от 3 до 5 дней, пациенты были рандомизированны в группу, получавшую лечение монтелукастом 10 мг (n=415) или плацебо (n=416) перорально один раз в день перед сном, в течение 2 недель. В обеих группах применялись бета2- агонисты короткого действия.

В исследование были включены пациенты в возрасте от 15 до 85 лет с активной фазой бронхиальной астмы с анамнезом заболевания не менее одного года и с сезонным аллергическим ринитом с анамнезом заболевания не менее двух лет. Критериями включения являлось наличие, по крайней мере, одного из четырех критериев активности бронхиальной астмы: симптомы бронхиальной астмы, проявляющиеся не реже одного раза в неделю, обратимая обструкция дыхательных путей (увеличение ОФВ1 ›12% после ингаляции бета 2-агонистов короткого действия), гиперреактивность в ответ на метахолин в анамнезе, бронхообструкция при физической нагрузке длительностью не менее одного года. В исследование включались пациенты, применяющие ингаляционные кортикостероиды и/или ингаляционные бета2-агонисты длительного действия в постоянных дозах, около 41% пациентов применяли ISC на момент начала исследования. В момент включения в исследование при применении плацебо пациенты должны были иметь ежедневные, как минимум, умеренные или средне выраженные симптомы ринита (заложенность носа в дневное время, ринорея, чихание, зуд в носу, заложенность носа после сна, трудности при засыпании, ночные пробуждения). Кроме того, у пациентов должен был быть положительным кожный тест, как минимум, с тремя аллергенами, активными в течение сезона, когда проводилось исследование (диаметр папулы больше на 3 мм по сравнению с контролем).

В процессе подготовки к включению в исследование и терапии пациенты ежедневно оценивали выраженность каждого симптома аллергического ринита по 4-бальной шкале (0=симптомы отсутствуют, 1=легкие симптомы, 2=умеренные симптомы, 3=тяжелые симптомы) и заносили результаты в дневник. Средние значения этих симптомов по сравнению с первоначальными постоянными значениями анализировались через две недели после начала лечения.

Первичной конечной точкой исследования была оценка симптомов ринита по комбинированной шкале дневных симптомов (средняя оценка заложенности носа, ринореи, чихания и зуда, при этом, каждому симптому давалась оценка от 0 до 3 баллов) и ночных симптомов (средняя оценка заложенности носа при пробуждении, трудностей при засыпании, ночных побуждений, при этом, каждому симптому давалась оценка от 0 до 3 баллов). Дополнительными конечными точками исследования служила общая оценка бронхиальной астмы, когда пациент и врач независимо друг от друга оценивали клинический статус при бронхиальной астме в конце периода лечения, и частоту применения бета 2-агонистов короткого действия по требованию в период лечения.

Вторичными конечными точками исследования аллергического ринита была оценка качества жизни, связанного с риноконъюнктивитом, которая проводилась до рандомизации и в конце периода лечения и включала среднюю оценку семи отдельных характеристик (носовых симптомов, глазных симптомов, не глазных/ не носовых симптомов, активности, качества сна, настроения и практических трудностей), которые оценивались пациентом по 6-бальной шкале, а также общая оценка аллергического ринита. При этом пациенты и врачи независимо друг от друг оценивали клинический статус при аллергическом рините по 6-бальной шкале в конце периода лечения по сравнению со статусом во время включения в исследование.

В течение активного периода лечения длительностью в две недели было показано достоверное улучшение первичной конечной точки - оценки ежедневных симптомов ринита при применении монтелукаста (Р‹0.001 по сравнению с плацебо). При этом в среднем выявлялось уменьшение выраженности симптомов на 0.35±0.48 (18%) по сравнению с исходными значениями в группе монтелукаста и среднее уменьшение симптомов на 0.25±0.46 (11%) по сравнению с исходными значениями в группе плацебо. При применении мон- телукаста также наблюдалось значительное снижение выраженности двух отдельных составляющих первичной точки: т.е. выраженности дневных и ночных назальных симптомов (Р‹0.001 для обоих показателей по сравнению с плацебо).

Как и при общей оценке при аллергическом рините, монтелукаст оказывает достоверно большее влияние на общую оценку при бронхиальной астме, которая проводится как самими пациентами (Р‹0.01), так и врачами (Р‹0.05), по сравнению с плацебо. В течение двойного слепого исследования при терапии монтелу- кастом наблюдалось достоверное снижение частоты вдохов бета2-агонистов короткого действия, применяемых по требованию, у всей выборки пациентов с бронхиальной астмой легкой формы и в подгруппе пациентов, применявших бета2-агонисты исходно в течение вводного периода исследования (Р‹0.005).

Хотя оценки влияния терапии на значения ОФВ1 не проводилось, так как целью исследования было уменьшение симптомов аллергического ринита, при определении функции легких, в качестве конечных ре-зультатов терапии, выявляется, что монтелукаст уменьшает выраженность симптомов бронхиальной астмы у пациентов с этими двумя сопутствующим заболеваниями. В данном рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами было показано, что монтелукаст значительно уменьшает выраженность симптомов сезонного аллергического ринита у пациентов с бронхиальной астмой и сопутствующим аллергическим ринитом.

Через две недели терапии монтелукастом наблюдалось значительное улучшение многих конечных точек исследования по сравнению с плацебо. Улучшение течения аллергического ринита включало уменьшение ежедневных симптомов, улучшение средней оценки ночных и дневных назальных симптомов (первичная конечная точка) (Р‹0.001), оценки качества жизни при риноконъюнктивите (Р‹0.01), а также общей оценки при аллергическом рините, которая проводилась как самими пациентами, так и врачами (Р‹0.001). Кроме того, было выявлено улучшение конечных точек, связанных с бронхиальной астмой, включая общую оценку при бронхиальной астме, проводимую пациентами (Р‹0.01) и врачами (Р‹0.05), и уменьшение потребности в применении бета 2-агонистов короткого действия (Р‹0.005).

Благоприятный эффект при применении монтелукаста на конечные точки при аллергическом рините, наблюдаемый в данном исследовании, согласуется с результатами предыдущих исследований по применению монтелукаста при аллергическом рините. Влияние монтелукаста на симптомы сезонного аллергического ринита у пациентов с бронхиальной астмой может быть связано с уменьшением системного воспаления, которое является патогенетической основой обоих этих состояний. Авторы исследования сделали вывод, что применение монтелукаста у пациентов с бронхиальной астмой и сопутствующим аллергическим ринитом дает врачу возможность добиться общего положительного клинического эффекта.

Исходя из того, что такие болезни как астма и аллергический ринит взаимосвязаны, эксперты рабочей группы по ARIA (Аллергический ринит и его влияние на астму) вместе со Всемирной Организацией Здравоохранения разработали новое руководство для контроля, которое было утверждено Глобальной инициативой по лечению астмы (GINA), и рекомендовали стратегии для постановки диагноза и лечения аллергического ринита и астмы. Особенное внимание было уделено необходимости обследования пациентов с аллергическим ринитом на предмет астмы, и обследования пациентов с астмой на предмет аллергического ринита. В случае если эти заболевания сосуществуют, то для лечения должна применяться комбинированная стратегия.

В связи с тем, что оптимальный контроль ринита может улучшить сосуществующую астму, внимание должно быть уделено эффективности лечения обоих заболеваний. Например, кортикостероиды или анти- лейкотриены эффективны при обоих заболеваниях; интраназальные кортикостероиды для лечения сопутствующего ринита имели ограниченное преимущество при лечении астмы по данным некоторых исследований; альфа-адренергические антагонисты эффективны только для лечения аллергического ринита; бета- адренергические антагонисты эффективны только для лечения астмы; а антигистамины менее эффективны для лечения астмы, нежели для лечения аллергического ринита. Способ применения также заслуживает внимания; лекарственные препараты, принимаемые перорально, могут влиять одновременно на назальные и бронхиальные симптомы. С осторожностью следует принимать интраназальные и ингаляционные кортикостероиды, в связи с возможным возникновением побочных эффектов. Руководство ARIA допускает, что профилактика или лечение назального воспаления на ранней стадии может помочь контролировать астму, но эта возможность требует дальнейшего изучения. Руководство GINA допускает, что пациенты с астмой должны быть соответствующим образом обследованы на предмет аллергического ринита; оптимальный контроль ринита может улучшить сосуществующую астму. Согласно руководствам ARIA и GINA модификаторы лейко- триенов являются вариантом эффективного одновременного лечения астмы и аллергического ринита.

Заключение. Аллергический ринит и бронхиальная астма являются воспалительными заболеваниями, между которыми существуют эпидемиологические, патофизиологические и клинические взаимосвязи, т. е. они являются являются «болезнью одних дыхательных путей». Клиническое значение этой связи было установлено в исследованиях, изучающих исходы этих заболеваний. Было показано, что аллергический ринит приводит к увеличению заболеваемости, стоимости терапии и затратам ресурсов здравоохранения у пациентов с бронхиальной астмой. Следовательно, в последних рекомендациях, в частности ARIA и GINA, рекомендуется стратегия комбинированной терапии у пациентов, страдающих одновременно бронхиальной астмой и аллергическим ринитом. В свете значимости цистеинил-лейкотриенов, как медиаторов, участвующих в патогенезе как при бронхиальной астме, так и при аллергическом рините, последние исследования были направлены на изучение роли блокады лейкотриенов в терапии у пациентов с двумя этими заболеваниями. В клинических исследованиях было показано, что антагонист рецепторов цистеинил-лейкотриенов монтелукаст улучшает функцию легких, симптомы и качество жизни у пациентов с бронхиальной астмой и сопутствующим сезонным аллергическим ринитом. Таким образом, монтелукаст является методом терапии у пациентов с бронхиальной астмой и сезонным аллергическим ринитом, позволяющим добиться общего положительного клинического эффекта. В действительности, руководства по лечению этих заболеваний по всему миру признают преимущества медиаторов лейкотриетов для лечения обоих заболеваний.

Список литературы

1. The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) Steering Committee. Worldwide variation in prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and atopic eczema: ISAAC. Lancet. 1998;351:1225-1232.
2. Matricardi PM, Rosmini F, Riondino S, et al. Exposure to foodborne and orofecal microbes versus airborne viruses in relation to atopy and allergic asthma: epidemiological study. BMJ. 2000;320:412-417.
3. Ceuppens J. Western lifestyle, local defenses and the ris-ing incidence of allergic rhinitis. Acta Otorhinolaryngol Belg. 2000;54:391-395.
4. Martinez FD. Role of viral infections during childhood: could they be protective? Thorax. 1994;49:1189-1191.
5. Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma. ARIA. WHO Initia-tive. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:S147-S334.
6. Sibbald B, Rink E. Epidemiology of seasonal and perennial rhinitis: clinical presentation and medical history. Thorax. 1991;46:895-901.
7. Leynaert B, Bousquet J, Neukirch C, et al. Perennial rhinitis: an independent risk factor for asthma in nonatopic subjects: results from the European Community Respiratory Health Survey. J Allergy Clin.Immunol. 1999;104:301.
8. Brydon MJ. Patient audit for allergy, asthma and rhinitis. Asthma J. 1996:29-32.
9. Settipane RJ, Hagy GW, Settipane GA. Long-term risk factors for developing asthma and allergic rhinitis: a 23-year follow-up study of college students. Allergy Proc. 1994;15:21-25.
10. Huovinen E, Kaprio J, Laitinen LA, et al. Incidence and prevalence of asthma among adult Finnish men and women of the Finnish Twin Cohort from 1975 to 1990, and their relation to hay fever and chronic bronchitis. Chest. 1999;115:928-936.
11. Bjermer L, Bisgaard H, Bousquet J, et al. Montelukast and fluticasone compared with salmeterol and flutica-sone in protecting against asthma exacerbation in adults: one year, double blind, randomised comparative trial. BMJ. 2003;327:891-895.
12. Bousquet J, Gaugris S, Sazonov Kocevar V, et al. In-creased risk of asthma attacks and emergency visits among asthma patients with allergic rhinitis: a subgroup analysis of the improving asthma control trial. Clin Exp Allergy. 2005;35:723-727.
13. National Institutes of Health Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention: A Pocket Guide for Physicians and Nurses. Publication No. 95-3659B. (Глобальная инициатива по бронхиальной астме Национального института здоровья: Гло- бальная стратегия по лечению и профилактике бронхиальной астмы: Карманный справочник для врачей и медицинских сестер. Публикация № 95-3659B) Bethes- da, MD: National Institutes of Health, 1998.
14. Grossman J. One airway, one disease. Chest. 1997;111:S11.
15. Simons FE. Allergic rhinobronchitis: the asthma-allergic rhinitis link. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:534-540.
16. Vignola AM, Chanez P, Godard P, et al. Relationships between rhinitis and asthma. Allergy. 1998;53:833-839.
17. Meltzer EO. Role for cysteinyl leukotriene receptor antagonist therapy in asthma and their potential role in allergic rhinitis based on the concept of ‘one linked airway disease.’ Ann Allergy Asthma Immunol. 2000;84:176-185.
18. Casale TB, Amin BV. Allergic rhinitis/asthma interrela-tionships. Clin Rev Allergy Immunol. 2001;21:27-49.
19. Settipane GA. Adverse reactions of aspirin and related drugs. Arch Intern Med. 1981;141: 328-332.
20. Magnan A, Fourre-Jullian C, Hullian H, et al. Rhinitis alone or rhinitis plus asthma: what makes the differ-ence? Eur Respir J. 1998;12:1073-1078.
21. Yssel H, Abbal C, Pene J, et al. The role of IgE in asthma. Clin Exp Allergy. 1998;5:104-109, discussion 17-18.

Вопросы, ответы, комментарии