Проблемы ишемической болезни сердца. Современные взгляды и перспективы

Ключевые слова: гибернация, станирование, кардиопротекция, ИБС, апоптоз, адаптация, геном, кардиомиоциты.

Изучение гибернирующего, или спящего, и станирующего, или оглушенного, миокарда при ИБС чрезвычайно важно, поскольку позволяет прогнозировать эффективность и целесообразность проведения реваскуляризации миокарда и оценить прогноз лечения. Несмотря на существенные различия механизмов развития этих особых форм дисфункции миокарда, общим их свойством является то, что миокард сохраняет свою жизнеспособность, т. е. при благоприятных условиях способен улучшать или восстанавливать сократительную функцию

Объяснения причин развития станирования и гибернирования сердца только истощением кардиомиоцитов высокоэнергетическими фосфатами оказались несостоятельными. Не подтвердились предположения о выраженной зависимости сниженной сократительной способности клеток миокарда от уровня клеточного Са²⁺.

При изучении генетического аппарата оглушенного и спящего миокарда возникло новое направление – кардиопротекция или защита сердца путем снижения или предотвращения повреждений.

Метаболический путь развития ишемических повреждений сердца.

Известно, что при ишемии и аноксии возникает активация гликолиза [8,18]. Однако она ингибируется с помощью лактата, водородных ионов и НАДН, накопленных в кардиомиоцитах [6,19]. При этом ингибируются ключевые ферменты гликолиза, которые становятся главным звеном, лимитирующим темп анаэробного ресинтеза АТФ, непокрывающего потребность ишемизированного миокарда в энергии [10,26]. Он может давать не более 7% от максимального количества энергии, которая нужна клетке. В итоге неконтролируемого распада АТФ осуществляется накопление фосфата. В результате ацидоз и накопление фосфата резко уменьшают сократимость миофибрилл [22,38].

Кроме этих факторов существуют еще некоторые пути, которые ограничивают функции кардиомиоцитов. При уменьшении молекул АТФ открываются калиевые каналы, ионы калия выходят во внутриклеточную среду, в результате нарушается трансмембранный потенциал и возбудимость клетки снижается [14].

Уменьшение количества АТФ приводит к неконтролируемому распаду адениннуклеотидов, и в итоге образуется большое количество аденозина. Аденозин осуществляет обратную связь, с помощью которой кардиомиоциты регулируют свое кровоснабжение. В условиях ишемии аденозин выступает как естественный инкубатор адренорецепторов миокардиальной клетки. В этих условиях кардиомиоциты становятся невосприимчивыми к симпатической стимуляции, что сберегает им энергию, в результате чего увеличивается выживаемость клеток в неблагоприятных условиях. Рассмотренные метаболические механизмы при ишемии, накопление ионов водорода и фосфата, увеличение выхода аденозина и ионов калия из клетки миокарда направлены на защиту клеточного метаболизма [17].

По существу в основе этого явления лежит адаптация сердца к ишемии, когда ишемизированные кардиомиоциты в ожидании возможного восстановления кровотока впадают в состояние гибернации [23]. При этом миокард жизнеспособен и обладает достаточным сократительным коронарным резервом, чтобы полностью или частично, в зависимости от глубины и времени ишемии, восстановить свою деятельность, т. е. коронарный кровоток снижен, миокард спит.

При проведении операции на остановленном, или сухом, сердце при пересадке в основе лежит именно это явление, когда миокардиальные клетки находятся в спящем или гибернированном состоянии [12,20].

Однако, когда возобновление кровотока происходит после длительной ишемии или аноксии, наблюдается повреждение внутриклеточных структур – ядра, ядрышки, митохондрии, мизосомы кардиомиоцитов переходят в другое оглушенное, реперфузированное или станированное состояние [19,35].

При длительной ишемии или полном прекращении локального кровотока параллельно с нарушением энергетики происходит восстановление пиридиннуклеотидов, в результате чего кислород начинает акцептировать электроны ранних участков цепи переноса, не достигая терминальной зоны. В итоге получается полувосстановление кислородных молекул. При взаимосвязи двух активных форм кислорода возникает гидроксильный радикал, способный повредить внутриклеточные структуры кардиомиоцитов [2].

Усилению повреждения способствуют полиморфные лейкоциты, которые накапливаются в зоне повреждения и начинают продуцировать активные формы кислорода.

Ацидоз и прочие метаболиты, накапливающиеся при ишемии, приводят к протеолитической конверсии фермента ксантиндегидрогеназы. Ксантиноксидаза продуцирует активные формы кислорода в супероксидные радикалы, которые вовлекаются в процесс и усугубляют тяжесть ишемии [19].

Известно, что в процессе ишемии активность ключевых ферментов окисления, которые регулируют весь процесс нормального метаболизма, резко уменьшается. Из литературе известно, что 50% снижение активности супероксиддисмутазы, глютаматионпероксидазы приводит к неконтролируемому действию свободных радикалов [11,30].

Транзиторная дисфункция левого желудочка, которая сохраняется после реперфузии, довольно сложна. При изучении экспрессии генома оглушенного миокарда обнаружена гипоэкспрессия некоторых белков сократительных элементов кардиомиоцитов. Это позволяет сделать заключение о том, что неполное восстановление сократимости сердечной ткани после оглушения скорее связано с функциональной недостаточностью внутриклеточных элементов. Кроме этого, наблюдаются изменения в некоторых ферментативных системах: протеинкиназы, нуклеотидазы, индуцирование окисью азота, ингибирование различных мембранопротекторных ферментов [7,31].

При изучении оглушенного миокарда выяснилось, что это хорошо переносимое состояние, поскольку оно обусловлено тем, что в миокарде в основном не происходят необратимые изменения. Оглушенный миокард опасен тогда, когда нарушение функции левого желудочка сочетается с синдромом низкого сердечного выброса. В клинических условиях особенно опасен при нестабильной стенокардии, ишемии, при физической нагрузке, тромболизисе, после острого инфаркта миокарда, реперфузии, после операции на открытом сердце или трансплантации, когда необходимы профилактические мероприятия [37].

В отличие от оглушения в спящем миокарде происходят довольно значительные ультраструктурные изменения: уменьшается число саркомеров, набухание элементов Т- систем, своеобразное сжатие митохондрий с уплотнением их матрикса и повышением осмофилии митохондриальных мембран, накопление Са2+ в саркоплазме кардиоцитов. В ряде случаев контрактурные нарушения сопровождаются гибелью мышечных клеток с последующей их резорбцией и образованием фибробластических гранул. В спящем миокарде также наблюдается экспрессия белков, участвующих в транспорте глюкозы через клеточную мембрану [29].

В зависимости от уровня дефицита энергоснабжения миокарда часть кардиомицитов может либо некротизироваться при хроническом варианте, либо находиться в состоянии парабиоза, либо подвергнуться апоптозу. Этот процесс можно представить на четырех уровнях:

• системный – сократительная способность сердца, каронарного кровообращения, газообмена, волемический и метаболический гомеостаз, перегрузка кровообращения;
• органный – возбуждение и торможение сократительного аппарата, системной гемодинамики, оптимизация анаэробных и аэробных процессов, ликвородинамика;
• тканевый – оксидативный стресс, реперфузия миокарда, медиаторные и ферментативные метаболизмы;
•  клеточный – перегрузка Са²⁺, Na⁺ и К⁺ деполяризация внутриклеточных элементов, структурные изменения кардиомиоцитов, перекисное окисление липидов и развитие апоптоза.

Взаимосвязь функций и генетического аппарата кардиомиоцитов в процессе формирования ишемии.

При рассмотрении взаимосвязи ишемии с геномом клетки миокарда целесообразно оценить основные механизмы формирования закономерности роли генетического аппарата высоко дифференциальной сердечной клетки.

При дефиците АТФ, когда расход превосходит ее синтез, происходят стабилизация лизосом, нарушение клеточных структур и явления функциональной недостаточности сердца. При мобилизации функционального резерва для поддержания нормальной силы и скорости сокращения сердца происходит увеличение синтеза актомиозиновых комплексов [7,18].

Темп этого процесса в сердечной ткани очень высок. Процесс реализуется за счет активизации генетического аппарата. В условиях чрезмерно высокой перегрузки сердца к ишемии, способность генаппарата генерировать высокий темп транскрипции и трансляции может оказаться исчерпанной. В миокардных клетках развивается снижение скорости синтеза РНК сократительных и регуляторных белков [34,35].

Регуляция этих процессов возможна на различных молекулярных уровнях, а именно: на уровне транскрипции, то есть скорости синтеза молекул РНК, на уровне трансляции, то есть скорости новообразования белковых молекул, и, наконец, на уровне репликации. В результате значительного уменьшения энергетического уровня миокардиоцитов резко снижается сократительная функция сердца. Это снижение заметно происходит в реальной жизни у больных ишемической болезнью сердца [20,35].

В начальной фазе этого процесса наблюдается активация генетического аппарата миокардиальной клетки. Но синтез всех типов РНК активируется не в одинаковой степени. Так, сначала наблюдается резкое усиление синтеза информационного РНК (иРНК) и РНК хромосомно-ядрышкового аппарата (х-яРНК), а потом в процесс вовлекаются рибосомные (рРНК) и акцепторные (аРНК),т. е. цитоплазматические РНК. Реальное существование такого рода гетерохронности, обусловлено тем, что в условиях относительного физиологического покоя, наряду с синтезирующими белок полисомами, существуют рибосомы, не связанные с информационной РНК и не синтезирующие белок. Энергетический дефицит сопровождается вхождением моносом и дисом в полисомы, способные обеспечить активацию синтеза белка. Возникающее при этом преобладание полисом над свободными рибосомами может быть обеспечено только при условии временного преобладания синтеза информационной РНК над синтезом рибосомальной РНК и акцепторной, или транспортной, РНК.

Появление в кардиомиоцитах иРНК с высокой скоростью распада, отличной от скорости распада, свойственной этим молекулам в норме, по существу косвенно указывает на то, что в сердце изменяется спектр новосинтезированных матриц; не исключено представление о существовании иРНК, размеры которых слишком велики для кодирования одного белка, и можно предположить возможность синтеза молекул РНК, кодирующих сразу несколько белков в процессе развивающейся ишемии. Это, видимо, и является причиной, по которой клетка не использует предшествующие рибосомы, а предпочитает создать новые.

Вероятно, для ускорения синтеза сократительных и регуляторных белков в ишемизированном миокарде требуется возникновение нового класса специализированных рибосом. Следует отметить, что этот процесс может быть связан с уменьшением стабильности низкомолекулярных РНК, инициирующих трансляцию. Изложенное позволяет предположить следующий ход событий, которые развиваются в миокарде при ишемии.

Под влиянием дефицита АТФ, уменьшения суммарного количества АТФазной активности, находящейся в клеточных органеллах, и энергетического дефицита усиливается транскрипция участков генома, усиливая синтез иРНК и х-яРНК. Причем скорость синтеза этих РНК повышается раньше и в большей степени, чем скорость синтеза рРНК. В результате ускоренной транскрипции количество рибосом в клетках возрастает. Сократительные белки, присутствующие в избыточном количестве, могут связываться с молекулами РНК. Механизм такого рода, очевидно, будет препятствовать проникновению белков в ядро и тем самым стабилизировать транскрипцию. В дальнейшем скорость синтеза поступления иРНК и х-яРНК в цитоплазму понижается. Это снижение выражено несравненно в большей степени, чем у РНК. И, наконец, уменьшение аРНК или ее отдельные изоакцепторные виды, лимитирующие скорость трансляции. При этом резко возрастает скорость поступления молекул иРНК в цитоплазму, которые стимулируют рост полисом в общей популяции рибосом. Однако процесс распада иРНК повышается, и период ее полураспада сокращается. Аналогичная динамика наблюдается и в рибосомах. Продолжительность жизни рРНК также сокращается за счет ускорения ее распада. Синтез акцепторной РНК в начальной фазе энергетического дефицита миокардиальной клетки увеличивается за счет повышения элонгации полипептидных цепей для высокого темпа трансляции. С углублением ишемического процесса, когда молекула АТФ становится еще меньше, происходит изнашивание и системного старения кардиомиоцитов. В этих условиях затянувшаяся ишемия или повторная реадаптация исчерпала способность генетического аппарата генерировать новые и новые порции РНК. В результате в оглушенном или спящем миокарде развивается дефицит РНК и белка. В итоге такого нарушения обновления структур происходит гибель сократительных элементов и замещение их соединительной тканью, т.е. развития и системного склероза и явления более или менее выраженной функциональной недостаточности.

Таким образом, при длительной ишемии адаптационная реакция превращается в патологическую, т. е. происходит системное изнашивание, которое имеет для сердца генерализованные последствия.

В условиях глубокой ишемии сердечной мышцы происходит частичная деполимеризация ДНК кардиомиоцитов. Наиболее вероятной причиной снижения полимерности является возникновение разрывов двухцепочной ДНК. Одновременно в ишемизированных клетках, происходит нуклеазное расщепление ДНК. В результате денатурации ДНК образуются низкополимерные одноцепочные фрагменты. Репарация ДНК, многократно повторяющаяся под влиянием ишемических ситуаций в течение жизни может приводить к нарушениям нуклеотидной последовательности ДНК. Накопление ошибок генетического кода с углублением ишемии становится одной из причин старения и изнашивания сердечной мышцы.

Новые представления о структурных изменениях при ишемии сердечной мышцы.

В ишемизированном миокарде в наибольшей степени повреждаются клеточные и внутриклеточные мембраны. Наблюдается разрыхление саркомембраны, она теряет четкость, становится размытой. При этом нарушается целостность нуклеолеммы, в отдельных участках наблюдается выход хроматина из ядра через поврежденную нуклеолемму. При глубокой ишемии возрастает число лизосом с разрушенными мембранами. Происходит резкий отек эндотелиальных клеток в стенах капилляров миокарда, отмечается пиноцитоз [22,25].

По всей вероятности, именно в плазматических мембранах, в частности в сарколемме кардиомиоцитов, локализована система адренорецептор – аденилциклаза, через которую реализуется эффект избытка катехоламинов. Можно предположить, что в сарколемме в значительной мере реализуется липидная триада, что должно привести к изменению активности сарколеммальных, липидозависимых ферментов [33]. При ишемии активность Na, К, АТФ-азы снижена, что приводит к увеличению в кардиомиоцитах содержания Na⁺ и уменьшению К⁺. В результате уменьшения градиента Na⁺  снижается Na⁺, Са2⁺ обменного механизма. В электронограммах наблюдается изменение ультраструктуры кардиомиоцитов, выражающееся набуханием элементов Т-систем и сокращением саркомеров, что проявляется в образовании полос сокращения на месте Z-линий [6,21]. При углублении ишемии в большинстве кардиомиоцитов наблюдается значительное увеличение количества расширенных элементов Т-систем и саркоплазматического ретикулума [4,24,25].

Отмечается сжатие митохондрий с уплотнением их матрикса и повышением осмофилии митохондриальных мембран. В клинике аналогичная ситуация встречается при операциях на сухом сердце, при трансплантации.

При локальной ишемии, когда уменьшается или прекращается кровоток в одной из коронарной артерий, ишемия развивается во всех клетках, расположенных в бассейне этой артерии.

При гибернации в зоне умеренной ишемии наблюдается более сложная картина, которая отличается от процессов станирующего миокарда. В этом случае ультраструктурные изменения кардиомиоцитов имеют более сложную природу, которая является прямой функцией падения содержания в ткани КФ и АТФ. Прежде всего наблюдается исчезновение из митохондрий нормальных гранул матрикса и появление признаков легкой миграции ядерного хроматина. При станировании наблюдается резкое уменьшение количества гранул гликогена, и элиминация внутриклеточного гликогена происходит быстрее, чем при гибернации, что, по-видимому, связано с пассивным механическим массированием ишемизированной зоны при локальном изменении миокарда [5].

Одновременно наблюдается увеличение набухания митохондрий и агрегации ядерного хроматина. Структура саркоплазматического ретикулума и плазмолeмма не претерпевают глубокого изменения.

Необратимые сдвиги в ишемизированных сократительных кардиомиоцитах наступают в оглушенном миокарде с падением содержания АТФ до 2 мкмоль/г сухого веса. В это время клетки теряют способность поддерживать внутриклеточный объем и транссарколеммальный градиент электролитов. При переходе обратимых ишемических изменений в необратимые мембраны некоторых митохондрий и саркоплазматического ретикулума образуют одиночные выпячивания, которые особенно выражены в области субсарколеммальных вздутий. Агрегация ядерного хроматина становится еще более выраженной. В целом саркоплазматический ретикулум и митохондрия в необратимо измененных клетках при миокарде еще достаточно долгое время, даже после их гибели, сохраняют свои структурные особенности [16].

Гликоген при необратимой ишемии полностью исчезает из цитоплазмы не во всех клетках, что связано с остановкой анаэробного гликолиза не вследствие истощения субстрата, а из-за его блокады промежуточными продуктами метаболизма. Исходя из генеза ишемизированных клеток, комплекс ультраструктурных изменений, возникающий в сократительных кардиомиоцитах при тотальной или локальной ишемии, можно характеризовать как обратимое ишемическое повреждение [9]. Однако выделение в отдельную группу таких кардиомиоцитов позволит нам в сложной мозаике ишемического сердца определить степень восстановления гибернированного и станирующего миокарда.

Комплекс необратимых структурных изменений формирует необратимые повреждения, которые приводят к вторично кальциевой смерти кардиомиоцитов, при поздних стадиях ишемии, когда развивается ОИМ.

Основные направления кардиопротекции ишемизированного миокарда

Стратегия защиты ишемизированного сердца складывается из двух основных составляющих: первая – сохранение и поддержание необходимого уровня поступления кислорода и метаболитов в сердечную ткань, достаточного для поддержания продукции АТФ выше критического предела и удаления продуктов метаболизма из сердечной мышцы; вторая – защита и сохранение функциональной целостности кардиомиоцитов. Соответственно этому выделяют три главных направления защиты сердца: эндогенное, метаболическое и фармакологическое.

Эндогенное, которое условно можно назвать эволюционно обоснованным, индуцирует адаптивный ответ на возможную повторную ишемию. Основной механизм кардиопротекции объясняется стимуляцией А1 аденозиновых рецепторов посредством адeнозина, образующегося в результате гидролиза эндогенной АТФ. Одновременно аденозин влияет на G-протеин и фосфолипазу С, в итоге происходит высвобождение эндогенных протективных субстанций. Кроме этого, осуществляется перемещение протеинкиназы С из цитозоля в сарколемму, что открывает АТФ-зависимые К-каналы, значительно укорачивается потенциал действия и уменьшается вход в клетку Са²⁺. Все это ведет к снижению сократительной способности кардиомиоцитов, уменьшению потребления клеточной энергии и расхода АТФ.

В клинической практике, особенно при некоторых ишемических синдромах и нестабильной стенокардии, предшествующих им, как правило, ассоцируются с менее тяжелым течением этого процесса [27,28].

Тем же механизмом объясняется феномен длительной адаптации, при которой первый приступ стенокардии бывает самым выраженным, а последующие – с меньшими по продолжительности и клиническому проявлению болевыми синдромами и характерным возрастанием толерантности к физической нагрузке. При ишемии внутриклеточные катехоламины выступают как кардиопротекторы. На первый взгляд такое парадоксальное явление объясняется необычным действием катехоламинов и заключается в том, что они стимулируют а1-адренергические рецепторы, которые вызывают активацию фосфолипазы С через G-протеин, опосредующий продукцию диацилглицерола и инозитолтрифосфата, конечным результатом чего является трансформация протеинкиназы С с открытием АТФ-зависимых К-каналов и включением последующих механизмов кардиопротекции [32,33].

Метаболические принципы кардиопротекции заключаются в том, что при ишемии всегда присутствует эффект недостаточного дренажа промежуточных продуктов обмена, которые скапливаются в ткани из-за недостатка кислорода.

Известно, что сарколемма играет ключевую роль в ишемическом повреждении кардиомиоцитов, т.е. она становится проницаемой при перфузии и реинкубации. На высоте ишемии при применении фосфорных соединений, в частности фосфокреатина, усиливается кардиопротекторный эффект, сохраняется пула высокоэргических фосфатов в кардиомиоцитах и структурная целостность сарколеммы [13].

Понятие фармакологическая кардиопротекция довольно широкое. Она прежде всего воздействует на процесс ишемии – реперфузии с помощью таких биологически активных веществ, как аденозин, брадикинин, стимуляторы протеинкиназы α1-рецепторов и т. д. При дисфункции левого желудочка, вызванной ишемией миокарда, необходимо оценить характер поражения коронарных артерий и дать оценку степени и выраженности дисфункции миокарда и решить вопрос реваскуляризации [36]. Если в силу каких-то причин, в том числе экономических, невозможны шунтирование или дилатация коронарных артерий, то тогда возникает вопрос о медикаментозной терапии [2,3]. Так или иначе при любом варианте терапии, микрохирургической или медикаментозной, идеально и полностью невозможно восстановить коронарный кровоток у больных с бляшкой или тромбозом, как следствие атеросклеротических изменений коронарных сосудов, и тогда на первый план выходит сохранение состояния ишемия без ишемии [1,15].

В последнее десятилетие появились и развиваются новые направления – стратегия защиты сердца и сохранение структурной целостности кардиомиоцитов путем активации генетического аппарата миокардиальной клетки.

В основе последнего направления лежит новейшее представление о механизмах тканевого – клеточного повреждения (апоптоза), когда происходит программированное повреждение кардиомиоцитов под контролем генетического аппарата клетки. При ишемии через рецепторные механизмы осуществляются сигналы о повреждении клетки, которые передаются на генетических мессенджерах, тем самым происходит активация специальных генетических программ, подготавливающих клетку к выживанию в условиях ишемии.

Последнее непосредственно зависит от состояния молекулярно-генетического аппарата кардиомиоцитов его генома. Геном миокардиальной клетки – хранилища информации, необходимой для осуществления его специфических функций, – является структурой, в то время как сложный и многоступенчатый механизм считывания генетической информации довольно чувствителен к внешним влияниям и зависит от энергетического обеспечения. Урегулирование фенотипической генетической информации в геноме кардиомиоцитов при адаптации к ишемии, безусловно, имеет огромное значение и позволит сделать миокард более устойчивым к гипоксии или аноксии за счет использования эндогенных адаптационных возможностей генетического аппарата миокардиальной клетки. Ключевым звеном механизма кардиопротекции, обеспечивающей процесс гибернации или станирования, является взаимосвязь между функцией и генетическим аппаратом. В итоге растет значение мембранных структур, ответственных за восприятие клеткой управляющих сигналов, ионный транспорт, энергообеспечение, т. е. именно тех структур, которые лимитируют функцию клетки в целом.

Оценивая развитие этих реакций, можно заметить, что реализация потенциальных, генетических детерминированных возможностей организма приводит к тому, что сердце приобретает новое качество, а именно: адаптацию в форме устойчивости к гипоксии. Это новое качество проявляется прежде всего в том, что при гипоксии в сердечной ткани длительное время не происходит необратимых изменений и состояние гибернации или станирования сохраняется довольно долгое время.

Уже в настоящее время существуют молекулярно-биологические средства воздействия на состояние кардиомиоцитов. Это уменьшение повреждений, вызываемых возбуждающими аминокислотами, путем применения блокаторов возбуждающих аминокислот, блокаторов Са²⁺-каналов, уменьшающих повреждающее воздействие свободных радикалов.

Разработка новых средств кардиопротекции могла бы явиться единственным проектом, нацеленным в будущее, если бы не достижения генной инженерии, обладающей технологией переноса генетического материала из генома одного организма в другой, что перевернуло наши представления о возможных методах лечения. Средства переноса информации могут быть представлены ДНК, липосомами, вирусами, зародышевыми клетками или комбинироваться. Дегенеративные нарушения кардиомиоцитов возможно устранят трансплантацией генетически измененных клеток, а также переносом терапевтических генов при помощи вирусных переносчиков.

Нобелевская премия за 2002г. была вручена S. Brenner, H. K. Horvits и J. E. Sulston [31] за Генетическое регулирование развития органа и запрограммированной смерти клетки. Ученые установили, что в высокодифференцированной клетке определенные ключевые гены регулируют запрограммированность смерти клетки и тем самым управляют клеточными регенерационными процессами.

Мы являемся свидетелями постепенного и необратимого проникновения в сложные механизмы молекулярных процессов в кардиомиоцитах, что дает надежду миллионам обреченных.

Литература

1. Ардашев В.Н., Микеев А.А., Ляпкова Н.Б. Постинфарктная стенокардия у больных пожилого возраста: результаты хирургического и медикаментозного лечения. Кардиология. 2002, 11, с. 21–24.
2. Барец С.С., Смоленская О.Г. Перекисное окисление липидов и гиперурикемия у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология. 1990, 4, с. 51–53.
3. Беленков Ю.Н., Акчурин Р.С., Савченко А.П. и др. Изменения нативного коронарного русла и аортокоронарных шунтов у больных ишемической болезнью сердца в разные сроки после операции коронарного шунтирования. Кардиология. 2002, 12, с. 29–34.
4. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Структурно- геoметрические изменения миокарда и особенности центральной гемодинамики при постинфарктном ремоделировании левого желудочка. Кардиология. 2003, 1, с. 19–24.
5. Брамник В.А., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Наследственные факторы и гипертрофия левого желудочка. Кардиология. 2003, 1, с. 78–88.
6. Будников Е.Ю., Постнов А.Ю., Дорощук Г.В. и др. Сниженная АТФ - синтезирующая способность митохондрий печени спонтанно гипертензивных крыс (SHK): роль кольцевой перегрузки митохондрий. Кардиология. 2002, 12, с. 47–50.
7. Bapocян М.А. Механизмы развития сердечной недостаточности. Ереван, 1992, с. 202. 
8. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия–острый кононарный синдром. Некоторые новые факты о патогенезе и их значение для лечения. Кардиология. 1996, 11, с. 4–16.
9. Mапаев С.В., Межецкая И.А., Журавлева Т.Д. и др. Прогностическое значение нарушений состояния тромбоцитов у больных с нестабильной стенокардией. Кардиология. 1995,1, с. 9–13. 
10. Погосова Г.В., Жидко Н.И., Михеева Т.Г., Байчарова И.Х. Клиническая эффективность и безопасность циталопрама у больных с депрессией после перенесенного инфаркта миокарда. Кардиология. 2003, 1, с. 24–30.
11. Сапронов Н.С., Таркунов П.А., Новоселова Н.Ю., Наливаева Н.Н. Изменение состава мембранных фосфолипидов сердца в процессе неспецифической адаптации миокарда. Пат. физиол. 1997, 3, с. 8–10.
12. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Спящий миокард и оглушенный миокард как особые формы дисфункции левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца. Кардиология. 1997, 2, с. 98–101.
13. Утешев Д.Б., Сергеев А.В., Утешев Б.С. Апоптоз: фармакологические аспекты. Экспер. и клин. фармакол. 1998, 4, с. 57–65.
14. Чернов Ю.Н., Васин М.В., Батищева Г.А. Патологические изменения клеточных мембран при ишемической болезни сердца и возможные пути фармакологической коррекции. Экспер. и клин. фармакол. 1994, 4, с. 67–72.
15. Шабалкин Б.В., Белов Ю.В., Гаджиев О.А. Состояние аутовенозных шунтов после хирургической реваскуляризации миокарда. Грудная хирургия. 1984, 1, с. 13–17.
16. Brauwald E. Heart Disease. 2-nd ed. Philadelfia: Saunders Co, 1996; p. 774-806.
17. Cannon C.P., Weintraub W.S., Demopolous J.A. et al. Invasive versus conservative strategies in unstable angina and non- Q- wave myocardial infarction following treatment with tirofiban: rationale and study design of the international TACTJCS-TJMJ 18 trial, Am. J. Cardiol., 1998; 82:731-736.
18. Chen J., Haughr W.H., Yang B. et al. Preservation of endogenous antioxidant activity and inhibition of lipid peroxidation as common mechanisms of antiatherosclerotic effects of vitamin E, lovastatin and amlodipine, J. Am. Coll. Cardiol., 1997; 30:569575.
19. Cokkinos D. The challenge of the acute ishemic coronary syndromes, Eur. Heart J., 1999; Suppl. 1, p. 7-12.
20. Elhendy A., Cornel J.H., Roelandt et al. Impact of severity of coronary artery stenosis and the collateral curculation on the functional outcome of dyssynergic myocardium after revascularization in patients with healed myocardial infarction and chronic left ventricular dysfunction, Am. J. Cardiol., 1997; 79:883-888.
21. Garbatz F., Stey P.G., Vahanian A. Most unstable angina patients benefit from an aggressive approach to early intervention, Eur. Heart.J., 1999; Suppl 1 p. 7-12.
22. Lee R.T. , Loree H.M., Fishbein M.C. High stress regions in Saphenous vein bypass graft atherosclerotic lesions, J. Am. Coll. Cardiol., 1994; 24:1639-1644.
23. Haque T., Furukawa T., Takahashi M., Kinoshita M. Identification of hibernating myocardium by dobutamine stress echocardiography: comparison with thallium-201 reinjection imaging, Am. Heart J., 1995; 130:553-563.
24. Mazzocchi A., Pionwaccari G., Marrozzini C. et al. Results of coronary stenting for unstable versus stable angina pectoris, Am. J. Cardiol., 1997; 79:1314-1318.
25. Minardo J.D. Hegger J.J., Miles W.M. Eur. Heart. J., 1998; 319,251.
26. Morrison D.A., Sacks J., Gover F et al. Effectiveness of percutaneous translaminal coronary angioplasty for patients with medically refractory rest angina pectoris and high- risk of adverse outcome with coronary artery bypass grafting, Am. J. Cardiol., 1995; 75:237-240.
27. Plokker H.W.M., Ernst S.P.M.A., Bal E.T. et al. Percutaneous transluminal coronary angioplasty in patients with unstable angina refractory to medical therapy, Cath. Cardiovasc. Diagn., 1998; 14: 15-18.
28. Roger V.L., Pellika P.A., Oh J.K. et al. Identification of multivessel coronary artery disease by exercise echocardiography. J. Am. Coll. Cardiol., 1994; 24:109-114.
29. Silva 7, White C.Y., Collins T.I. Morphologie comparison of atherosclerotic lesions in native coronary arteries and Saphenous vein grafts with intracoronary angious copy in patiens with unstable angina, AHJ, 1998; B 6:1:156- 164.
30. Solymoss B.C., Marcil M., Weselowska E. Risk factors of venous aortoconary bypass graft disease noted at the late symptomdirected angiographic study, Can. J. Cardiol., 1993; 9:80-84.
31. Sydey Brenner, H. Robert Horxitz, John E. Sulston Genetic regulation of organ development and programmed cell death, The 2002 Nobel Prize in Physiology or Medicine, 7 October 2002.
32. The BARY Investigation. Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease, N. Engl. J. Med., 1996; 335: 217-235.
33. The EPISTENT Investigators. Randomized placebo-controlled and balloon-angioplasty- controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein-II 6 IIIa blokade, Lancet, 1998; 352:87-92.
34. Theroux P., Fuster V. Acute coronary syndromes: unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction, Circulation, 1998; 97:1195-1206.
35. Varosian M.A., Adamian K.G. Variations of transcription and translation of myocardial sell under cardiac unsufficiency development, Medical Science of Armenia, 1999, XXXIX, 4, p. 84-91.
36. Varosian M.A., Adamian K.G. Electrocardiographic changes in the heart after myocardial infarction under MAK effect, Medical Science of Armenia,2002, XLII, 2, p. 59-63.
37. Verheught F.W.A. Acute coronary syndromes: interventions, Lancet, 1998; 353 Suppl. II: 16-19.
38. Williams J., Odebashian J., Lauer M.S. et. Al. Prognostic value of dobutamine echocardigraphy in patients with left ventricular dysfunction. J. Am. Coll. Cardiol., 1996; 27:132-139.

Вопросы, ответы, комментарии