Введение: Проблемы клинической онкологии оста­ют­ся в центре внимания врачей всего мира из-за постоянного роста заболеваемости злокачест­вен­­ными опухолями и малоутешительных ре­зуль­татов лечения.

Раннее выявление рака и радикальное его удаление до развития метастазов – вот, к чему стремится современная хирургия, онкология, медицина. С появлением метастазов лечение ра­ко­вой болезни становится обычно мало­перспективным.

Метастатический рак головного мозга (ГМ) является трудной и нерешенной проблемой нейроонкологии, актуальность которой воз­рас­тает вместе с ростом частоты неоплазий во всем мире, в том числе и Республике Армения [Статистический ежегодник Армении, 2008].

В общей проблеме злокачественных опухо­лей метастазы их в ГМ занимают особое место. Это связано со своеобразными условиями раз­ви­тия стремительно прогрессирующего очага в замкнутом внутричерепном пространстве, при­во­дящего к быстрому нарушению жизненно важных функций ГМ, тогда как само по себе пора­жение бластоматозным процессом других вну­тренних органов допускает более про­дол­жи­­тель­ную сохранность компенсаторных спо­собностей организма, создающую определен­ный резерв времени для более эффективного проведения современной комплексной тера­пии.

Эпидемиология. Онкологические заболева­ния с поражением центральной нервной сис­темы составляют не менее 8% от общего числа опухолей других локализаций. Церебральные метастазы представляют наиболее часто встре­чающиеся неврологические осложнения, связан­ные с раком [Lassman A., De Angelis L., 2003]. Метастатическое поражение ГМ, как финаль­ная стадия развития общего опухо­ле­вого процесса, ассоциируется с плохим прог­нозом течения онкологического заболевания и является наиболее частой причиной смерти [Langer C., Mehta M., 2005]. При этом забо­ле­ваемость метастазами ГМ имеет тенденцию роста, так как изо дня в день в арсенале у онкологов появляются все более эффективные опции лечения рака, удлиняющие продолжи­тель­ность жизни пациентов с запущенным заболеванием, которые, однако, не проходят через гематоэнцефалический барьер и не имеют адекватного воздействия на метастазы в ЦНС [O’Neill B. et al., 2003].

Онкологические больные с метастатическим поражением ГМ представляют собой один из самых тяжелых контингентов в системе онкологической служ­бы [Сидоренко Ю.С., 2007]. Статистичес­кие сведения о частоте метастатических опухолей ГМ противоречивы и отличаются широким диапазоном, составляя от 20 до 50% от общего числа всех церебральных опухолей [Гусев Е.И. и др., 2000; Weinberg J.S. et al., 2001; Долгушин М.Б., 2004; Сидоренко Ю.С., 2006; Patchell R.A., 2006]. По различным данным, частота метастазов в ГМ в 5-10 раз превышает частоту первичных опухолей ГМ [Gagliardi F., Mercuri S., 1983; Trillet V. et al., 1991; Burger P. et al., 1991; Лахтеева С.В., 1997; Postmus P. et al., 2002]. Так, например, в США ежегодно регистрируется до 170 000 новых случаев метастатических опухолей ГМ, тогда как коли­чество первичных церебральных опухо­лей составляет 17 000 в год [Posner J., 1992]. Нужно также отметить, что истинная частота метастазирования в ГМ значительно выше, чем клиническая выявляемость. Так, по дан­ным аутопсии, от 24 до 45% всех больных ра­ком имеют интракраниальные метастазы.

Чаще интракраниальные метастазы встре­ча­ются у больных раком легкого (24-40%), молочной железы (10-16%), почки (7-13%) и меланомой (3-5%) –энцефалофильные опу­хо­ли [Щиголев Ю.С., 1996; Ewend MG et al., 2001; Поддубная И.В., 2002; SheehanJP et al., 2002].

Патофизиология. Метастазы в ГМ всегда гематогенные, они продуцируют и секрети­ру­ют ангиогенные субстанции, что делает их васкуляризируемыми и позволяет легче про­никать через гематоэнцефалический барьер [Бычков М.Б. и др., 2003].

Особенности клинического течения. Появ­ление интракраниальных метастазов резко меняет течение онкологического процесса: стремительный рост тканей и объема жидкости в замкнутой полости черепа приводит к быстрому (за 1-2 мес.) нарушению жизненных функций и летальному исходу. Обычно метастазы в ГМ развиваются в срок от 6 месяцев до 2 лет после выявления первичной опу­холи и ассоциируются с прогрес­сиро­ванием болезни, а иногда и являются первич­ным проявлением опухолевого заболевания. Метастазы в ГМ проявляются так же, как и внутричерепные объемные образования иной природы.

Симптомы включают общемозговую (головная боль, тошнота, рвота, нарушения поведения и психики, эпилептические при­па­дки) и прогрессирующую очаговую нев­ро­логическую симптоматику [Meyers C. et al., 2004]. Симптомы поражения развиваются в течение нескольких недель и зависят от раз­меров, числа и локализации метастазов.

Выбор метода лечения (операция, лучевая тера­пия, химиотерапия) зависит от рас­прос­транен­ности опухолевого процесса, морфол­о­ги­ческой характеристики опухоли, возраста боль­ных, их состояния.

Материал и методы

Произведен ретроспективный анализ 608 боль­ных с метастазами в ГМ, которые обсле­до­вались и лечились в Национальном центре онкологии (НЦО) им. В.А. Фанарджяна МЗ РА c 1986 по 2007 года. В этот список включены также больные, которые были прооперированы по поводу метастатического поражения ГМ в других клиниках города, но в дальнейшем были зарегистрированы в канцер-регистре НЦО. Среди них 439 мужчин и 169 женщин в возрасте от 30 до 70 лет. Из 608 больных у 199 было солитарное метастати­чес­кое поражение ГМ, у 49 – было обнаружено два метастатических узла, а у 360 – мно­жественное поражение ГМ. Источником метастазирования в ГМ у 362 (59,5%) больных был рак легкого, у 57 (9%) – рак молочной железы, у 21 (3,5%) – рак почки, у 13 (2%) – меланома, у 24 (4%) – метастазы из остальных органов (рак желудка, гортани, щитовидной железы, саркомы мягких тканей и др.). У 131(22%) больного локализация первичного очага осталась неизвестной.

Результаты и их обсуждение

В данном разделе будут представлены ре­зуль­таты исследований больных с метастазами рака легкого, молочной железы, почки и меланомы в ГМ, а также с метастазами из невыявленного первичного очага (НПО), как наиболее распространенных по сравнению с другими локализациями первичного очага.

По данным Статистического ежегодника Армении (2008) за период с 1986 по 2007гг. наблюдается рост заболеваемости раком легкого, молочной железы, почки и мела­но­мой, тогда как выявляемость метастазов в разных органах из невыявленного первичного очага имеет тенденцию к снижению. Последнее можно объяснить достижениями сов­ре­мен­ных методов диагностики (опре­де­ление онкомаркеров, КТ, MRT, ПЭТ и др.), а также усовершенствованием скрининговых программ.

На рис. 1 представлена картина рас­прос­траненности церебральных метастазов в РА за период 1987-2007 гг. Как видно из рисунка, метастазы рака легкого и меланомы в ГМ имеют тенденцию к росту, что коррелирует с ростом общей заболеваемости данных пато­ло­гий. Это можно объяснить также большим процентом запущенных случаев заболевания, поздней обращаемостью больных, а также отсутствием онкологической настороженности у врачей общей лечебной сети.

 Рис. 1

В то же время заболеваемость метастазами рака молочной железы и почки в ГМ остается почти на одинаковом уровне, что можно объяснить достижениями современных мето­дов терапии злокачественныхопухолей (хи­мио­терапия, гормонотерапия, иммунотерапия), а также увеличением продолжительности жизни онкологических больных. В случаях с ме­тас­тазами из НПО наблюдается тенденция к рез­кому снижению заболеваемости, объясняе­мая, по всей видимости, достижениями современных диагностических технологий, а также внедрением в клиническую практику иммуногистохимического метода исследо­ва­ния.

В зависимости от локализации первичного очага гистологическая характеристика метас­та­зов в ГМ распределилась следующим образом: пти метастазах из рака легкого–43% случаев плоскоклеточный рак, 30% – аденокарцинома, 13% – мелкоклеточ­ный, в 8% случаев метастазы имели различную гистологическую структуру (недифференци­ро­ван­ный рак, низкодифференцированный, крупноклеточный, немелкоклеточный и др.). При расположении первичного очага в молочной железе наблюдалась следующая картина: метастаз протокового рака – 59%, метастаз аденокарциномы – 27%, метастазы долькового и солидного рака – по 7%. При раке почки в 50% случаев наблюдался ме­тастаз гипернефроидного рака, в 30% – ме­тас­таз светлоклеточного рака, в 20% – плоско­кле­точного рака. На рис. 2 представлены гистоструктуры метастазов в ГМ из НПО.

Рис. 2

Распределение больных с церебральными метастазами в разных возрастных группах в зависимости от первоисточника метаста­зи­рования представлено в табл. 1.

Таблица 1

Как видно из представленной таблицы, наиболее часто метастатическое поражение ГМ встречалось в возрасте от 50 до 65 лет.

Распределение больных по половому приз­наку представлено в табл. 2.

Таблица 2

С помощью KT/MRT-исследований ГМ у 141 больного диагносцированы солитарные метаста­тические узлы, у 41– два метаста­ти­чес­ких узла, у 322– множественные метастатичес­кие опухоли ГМ. Солитарные метастатические очаги в 83,7% случаев имели супратенториаль­ную и в 16,3% случаев субтенториальную лока­ли­зацию. При двух метастатических узлах в 87,8% случаев очаги располагались супра­тенториально, в 12,2%– субтенториаль­но.

При множественном интракраниальном пора­жении, несмотря на одновременное вовле­чение в патологический процесс разных анато­мических структур, у 306 (95%) больных опухо­левые узлы имели только супратенто­риаль­ную локализацию, у 16 (5%)–субтенто­риаль­ную. Число опухолевых узлов при мно­жественных метастазах варьировало от 3 до 10, а их диаметр –от 0,8 до 6 см.

Следует отметить, что KT не всегда поз­воляла диагносцировать все имеющиеся множественные метастазы, которые выявля­лись при уточняющем MRT- исследовании.

Из 608 исследованных больных у 89 клини­ческая манифестация метастатического пора­же­ния ГМ проявлялась общемозговой симпто­матикой (головная боль, тошнота, рвота, головокружение, заторможенность и др.), у 13 больных – фокальной симпто­ма­тикой (геми­па­рез, гемигипестезия, афазия, парциальные при­па­дки и др.). У 506 больных наблюдалось соче­тание общемозговой и фокальной симпто­матик. У большинства из них состояние по шкале Карновского состав­ляло 40-60%.

Перспективы нейрохирургического лече­ния. Появление метастатических опухолей ГМ не только резко меняет течение онкологи­чес­кого процесса, но и тактику организации даль­нейшего лечения больного.

Ранняя диагностика метастазов ГМ, опре­де­ление показаний к операции, так же как и вопросы техники хирургического вмешатель­ства, достижение радикализма, ведения после­опе­ра­цион­ного периода, остаются актуальными в нейроонкологии.

При  выборе метола лечения должны учитываться распространенность основного заболевания, неврологический статус, а также ко­ли­чество и локализация метастазов. Для уточ­нения показаний к хирургическому лечению при метастазах злокачественных опухолей в ГМ необходим мультидисциплинарный подход и тесное взаимодействие онкологов и нейро­хи­рур­гов.

Средняя продолжительность жизни боль­ных с метастазами в центральную нервную сис­тему без лечения не превышает 3 месяцев, при лучевой терапии без операции–около 4 месяцев, при комбинированном лечении, вклю­ча­ющем операцию, –превышает 2 года.

Как правило, удаление множественных церебральных метастазов не производится ввиду травматичности вмешательства [Новик Ю.Е. и др., 2002; Штайн Е.С., 2007]. Операция выполняется только с целью удаления угрожающего жизни метастаза, расположен­ного чаще всего в задней черепной ямке [Лошаков В.А. и др., 2004]. В остальных слу­чаях операционное пособие считается проти­во­по­казанным, а больные признаются инкура­бель­ными [Карахан В.Б. и др., 2006; Штайн Е.С., 2007].

С установлением предположительного клинико-неврологического диагноза соли­тар­ного (или 2-3 метастатических опухолей, рас­поло­женных в хирургически доступных и нефункциональных зонах) метастатического рака в ГМ, с установлением его места нахож­де­ния в полости черепа (супра-, субтенто­ри­ально) возникают показания к оперативному вме­шатель­ству и радикальному удалению опухолевого узла.

Следует отметить, что до сих пор не разра­бо­таны четкие и обоснованные показания к отбору больных для операций, чем можно объяснить неудачи хирургического лечения метастазов рака в ГМ.

В отделении нейроонкологиии НЦО разра­ботаны определенные требования и показания к отбору больных для хирургического лечения из числа больных с единичными или двумя метастатическими очагами в ГМ:

• состояние больного по шкале Карновского не менее 40%;
• возможность какого-либо лечебного воз­дейст­вия на первичный очаг после опера­ции по поводу метастаза в ГМ;
• относительная анатомическая доступность метастатического очага ГМ, которая поз­воляла бы во время операции обеспечить радикализм в пределах физиологической дозволенности и технич еской возможности;
• возраст больного (30-65 лет);
• распространенность заболевания;
• минимальная травматизация тканей.

Нами произведен ретроспективный анализ результатов хирургического лечения 107 боль­ных с церебральными метастазами (из них 68 мужчин и 39 женщин, в возрасте от 28 до 69 лет, в среднем – 53.3±11.7 лет), оперирован­ных за период с 1986 по 2007 гг.

При поступлении 24 (22,4%) больных нахо­дились в тяжелом состоянии, 73 (68,3%) – в среднетяжелом, 10 (9,3%) – в удовлетвори­тель­ном. Тяжесть состояния была обусловлена гипертензионно-дислокационным синдромом.

Размер метастатических церебральных оча­гов составлял 1,5-3,5 см в диаметре.

Целесообразно отметить, что у 9 из 107 оперированных больных имелся местный рецидив опухоли.

У большинства больных хирургическое посо­бие включало костнопластическую тре­панацию с удалением метастаза и костного лоскута, с целью уменьшения послеопера­цион­ных осложнений (отек ГМ, опасность разви­тия дислокационного синдрома, контроль вну­тричерепного давления и т.д.) и облегчения даль­нейшего проведения адъювантной ра­дио­терапии. Данная оптимизированная методика с удалением костного лоскута успешно при­меняется в отделении нейроонкологии НЦО с 1983 г. [Жамакочян Г.К. и др. 2004].

Распределение больных по источникам метастазирования представлено в табл. 3.

Таблица 3. Распределение оперированных больных по источникам метастазирования

Как видно из табл. 3, первое место среди источников метастазирования в ГМ занимает рак легкого – 49 больных (45.8%). По своей инвазивности раку легкого уступает рак мо­лоч­ной железы – 15 больных (14.1%). Особо нужно отметить высокий процент метастазов из НПО – 27 больных (25.2%). Сравнивая наши статистические данные с таковыми авторов других стран [Щиголев Ю.С. 1996; Ewend M. et al., 2001; Поддубная И.В., 2002; Sheehan J. et al., 2002], можно заметить, что рак легкого в Армении отличается большей энцефалофильностью (45.8% по сравнению с 24-40%), тогда как частота метастазирования рака почки в ГМ уступает тому же параметру в других странах (4.7% по сравнению с 7-13%).

Однако это, по всей вероятности, сви­де­тель­ствует не о меньшей энцефалофильности рака почки и низкой заболеваемости цере­браль­ными метастазами пациентов-армян с ренальной карциномой, а о низкой выявля­е­мос­ти этих метастазов у данного контингента, так как общемозговую симптоматику у таких па­ци­ентов онкологи чаще связывают с общей ин­токсикацией, развившейся на фоне нарастающей почечной недостаточности.

Рис. 3

На рис. 3 представлено распределение больных по выживаемости после удаления церебрального метастаза. Средняя продолжи­тель­ность жизни пациентов составила 16.6±27.0 месяцев (от 2 недель до 17 лет). Анализ этих данных показывает, что у подавляющего большинства больных (102 из 107 оперированных, 95.3%) выживаемость составила до 5 и более лет, в то время как без хирургического лечения такие больные живут от 4 до 8 недель [Black P., 2004]. При этом 7 пациентов (6.5%) прожили после операции 5 и более лет. Причиной смерти 5-ти опери­ро­ванных больных, умерших в течение первых 8 недель после удаления церебрального ме­тастаза, являлась развившаяся после операции острая сердечно-сосудистая недостаточность, а не прогрессирование основного заболевания. Из 5-ти больных (4.7%), живущих до сих пор, одна больная оперирована в 2007 году и данных о прогрессировании онкозаболевания не выявлено.

Заключение

С целью своевременной диагностики метас­тат­ических опухолей ГМ и выбора метода лечения необходима разработка определенных алгоритмов ведения онкологических больных, особенно с энцефалофильными опухолями.

При подозрении на метастатическое пора­жение головного мозга в первую очередь необ­хо­димы:

1. Консультация невропатолога (определение неврологического статуса больного);
2. Изучение анамнеза больного;
3. Консультация нейроофтальмолога;
4. КТ- или MRT-исследование головного моз­га, желательно с внутривенным контрасти­ро­ванием.

Часто развитие метастазов ассоциируется с нарушением функции гематоэнцефалического барьера. Полагают, что маркером состояния гематоэнцефалического барьера может слу­жить уровень фактора роста эндотелия (VEGF) и протеина S-100 b в сыворотке кро­ви. Повышение VEGF и протеина S-100 b в сыво­ротке крови свидетельствует о высоком риске метастазирования в ГМ [Francosi V. et al., 1999; Константинова М.М., 2006]. Нами также предлагается, при возможности, определение этих маркеров.

Выводы

При условии следования вышепере­чис­лен­ным требованиям и показаниям к отбору боль­ных для хирургического лечения, по нашему мнению, можно более широко применять хирургический метод лечения метастатичес­ко­го рака ГМ, при этом достигая увеличения продолжительности жизни онкологических больных с метастазами в ГМ, обеспечивая возможность адекватного лечения первичного очага. Следует также иметь в виду, что в случаях метастатического поражения ГМ из НПО оперативное удаление метастатической опухоли с последующим гистологическим исследованием позволяет предположить локализацию первичной опухоли и выбрать правильную тактику лечения, а также до­биться заметного улучшения качества жизни онкологических больных с метастазами в ГМ.

Необходимо также отметить практическую значимость оптимизированной нами методики с удалением костного лоскута, которая может быть рекомендована в виде протокола опера­тив­ного вмешательства у больных с ин­тра­краниальными метастазами.

Литература

1. Бабчин И.С., Бабчина И.П., Калкун В.Р. Метастатический рак мозга, Л., 1974.
2. Беляева В.В., Карлова Н.А., Горелов С.И. КТ в диагностике метастазов почечно-клеточного рака. Вестник Санкт-Петербургского Универ­си­тета, Сер. 11, 2008. Прил. к вып. 1, с.54-57.
3. Бычков М.Б., Горбунова В.А. и соавт. Хими­олу­чевая терапия метастатических опухолей головного мозга. Мат. V съезда онкологов и радиологов СНГ, Ташкент, 2008, с. 428.
4. Гнатышек А.И. Учебное пособие по общей клинической онкологии. М.: Медицина, 1975.
5. Григоров С.В. Новые подходы в комплексном лечении первичных злокачественных и метастатических опухолей ЦНС. Автореф. дис.... д.м.н., Ростов-на-Дону, 2008, 42с.
6. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Бурд Г.С. Нев­ро­ло­гия и нейрохирургия, М., 2000, с. 425-427.
7. Ильялов С.Р. Стереотаксическая радиохир­ур­гия внутримозговых метастазов рака с применением установки Гамма-нож. Автореф. дис.... к.м.н., М., 2008, 25с.
8. Карахан В.Б., Алешин В.А., Фу Р.Г., Крат В.Б. Одномоментное удаление двух метас­та­зов рака легкого из разных областей голов­ного мозга. Современная онкология, 2005, том 07//II, 2005.
9. Коновалов А.Н., Корниенко В.Н. Компьютер­ная томография в нейрохирургической клини­ке, М., Медицина, 1985, с.63-80.
10. Корниенко В.Н., Липатцев И.И., Касумова С.Ю. Значение компьютерной томографии в хирурги­ческом лечении метастатических опу­хо­лей головного мозга. Вопр. нейрохирургии, 1986, 1, 31-37.
11. Мерабишвили В.М., Дятченко О.Г. Статис­тика рака легкого (заболеваемость, смерт­ность, выживаемость). Практическая онколо­гия, 2000, 3 (сентябрь), с. 1-7.
12. Михина З.П., Бычков М.Б., Нахлеташвили Д.Р. Сб.: Новое в терапии рака легкого, М., 2003.
13. Ромоданов А.П., Зозуля Ю.А., Соснов Ю.Д. Метастатические опухоли головного мозга. Киев, Здоровье, 1973.
14. Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г., Григоров С.В. Пути совершенствования ранней и своевременной диагностики церебральных метастазов рака. Мат. V съезда онкологов и радиологов СНГ, Ташкент, 2008, с. 436.
15. Сидоренко Ю.С., Айрапетов К.Г., Григоров С.В. Возможности лечения множественных церебральных метастазов рака в условиях еди­ной нейроонкологической службы. Мат. V съезда онкологов и радиологов СНГ, Ташкент, 2008, с. 436-437.
16. Чиссов В.И., Давыдов М.И. Онкология. На­ци­ональное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008, с. 1038-1044.
17. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Избранные лекции по клинической онкологии. М., 2000.
18. Anthony L.D’Ambrosio, M.D., and Siviero Agazzi, M.D. Prognosis in patients presenting with brain metastasis from an undiagnosed primary tumor. Neurosurg. Focus, 2007, 22 (3):E7
19. Antonio M P Omuro, Claudia C Leite, Karima Mokhtati, Jean-Yves Delattre. Pitfalls in the diagnosis of brain tumours. Lancet Neurol., 2006; 937-948.
20. Benjamin W. Corn, M.D., Jennifer Moughan, M.S. et al. Prospective evaluation of quality of life and neuroncognitive effects in patients with multiple brain metastases receiving Whole-brain radiotherapy with or without thalidomide on Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trial 0118. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., vol. 71, 1, p. 71-78, 2008.
21. Corey J. Langer and Minesh P. Mehta. Current Management of Brain Metastases, With a Focus on Systemic Options. J. Clin. Oncol., 2005, 23:6207-6219.
22. Kontantinos S. Polyzoidis, George Miliaras, Nicholas Pavlidis. Brain metastasis of unknown primary: A diagnostic and therapeutic dilemma. Cancer Treatment Rewiews, 2005 31, p. 247-255.
23. May N. Tsao, Nancy S. Lloyd et al. Radiotherapeutic management of brain metastases: A systematic review and meta-analysis. Cancer Treatment Rewiews, 2005 31, p. 256-273.
24. Michael A. Vogelbaum, John H. Suh. Resec­table cerebral metastases. J. Clin. Oncol., 2006, 24: 1289-1294.
25. Norden, Andrew D., Wen Patrick Y., Kesari, Santosh. Brain metastases. Current Opinion in Neu­rology, vol. 18 (6), December 2005, p. 654-661.
26. Jay Jagannathan, Jonathan N. Sherman et al. Radiobiology of brain metastasis: applications in stereotactic radiosurgery. Neurosurg. Focus, 2007, 22 (3):E4.
27. Justin G. Santarelli, Vahe Sarkissian et al. Mo­lecu­lar events of brain metastasis. Neurosurg. Focus, 2007, 22 (3):E1.
28. Patchell R., Tibbs P., Walsh J. et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N. Engl. J. Med., 1990; 322: p. 494-500.
29. Rajiv Sarin and Vedang Murthy. Medical decompressive therapy for primary and metas­ta­tic intracranial tumours. Lancet Neurology, vol. 2 June 2003, p. 357-365.
30. Riccardo Soffietti, Roberta Ruda, Roberto Mutani. Management of brain metastases. J. Neurol., 2002, 249: 1357-1369.
31. Robert Cavaliere, M.D., and David Schiff, M.D. Chemotherapy and cerebral metastases: mis­perce­p­tion or reality? Neurosurg. Focus, 2007, 22 (3):E6.
32. Tiruchelvarayan Rajendra, Koa Ann Lee et al. Re­sults of surgical treatment for cerebral metas­ta­ses. J. Clin. Neuroscience, 2003, 10(2), p. 190-194.