Метаболический синдром в практике невролога: особенности терапии неврологических пациентов

В рамках III Национального конгресса «Инсульт и сосудисто-мозговые заболевания» состоялась школа профилактики инсульта. Кардиолог и эндокринолог в междисциплинарном аспекте рассмотрели проблему неврологических рисков у пациентов с метаболическим синдромом.

Заведующая кафедрой кардиологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктор медицинских наук, профессор Марина Николаевна Долженко проанализировала данные о метаболическом синдроме (МС) и сахарном диабете (СД) 2 типа как факторах сердечнососудистого риска в свете рекомендаций европейских и американских экспертных ассоциаций.

Коморбидность метаболических расстройств и сердечнососудистых заболеваний является повседневной реальностью современной клинической практики. По данным Всемирной организации здравоохранения за 2013 г., сердечнососудистые заболевания, к которым относится и инсульт, лидируют в структуре причин смертности населения Украины (68%), в то время как летальность по причине диабета равна 0%. Дело в том, что большинство пациентов с СД умирают от инфарктов (54,7%), на втором месте среди причин смертности – инсульты (29%), в то время как риск умереть непосредственно от декомпенсации углеводного обмена (диабетической комы) составляет всего 3%.

У 35% пациентов, перенесших инсульт, выявляется артериальная гипертензия, у 25% –  гиперхолестеринемия, у 18% – ожирение. Все это – компоненты МСф, каждый из них является независимым фактором риска и в разы повышает вероятность мозговой катастрофы (Straus S.E. et al., 2002). Относительно недавно было доказано, что МС является фактором риска не только ишемического инсульта, но и спонтанных внутричерепных кровоизлияний (Park Y.K., 2012).

Скрининг и коррекция компонентов МС и СД рекомендуются экспертными организациями как эффективные меры первичной и вторичной профилактики инсульта. В мае 2014 г. опубликованы обновленные рекомендации Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации инсульта (AHA/ ASA) по вторичной профилактике инсульта и транзиторных ишемических атак. Пересмотрены целевые значения артериального давления, к которым следует стремиться у пациентов, перенесших инсульт: <140/90 мм рт. ст. А у больных с лакунарным инсультом рекомендуемый уровень систолического артериального давления (САД) составляет <130 мм рт. ст. Добавлены новые положения, которые предписывают врачам проводить оценку и коррекцию других компонентов МС дислипидемии, ожирения и нарушений углеводного обмена. У всех пациентов, перенесших инсульт, следует выполнять липидограмму крови, определять индекс массы тела и уровень гликемии натощак или уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1с).

Рекомендации Европейского кардиологического общества и Европейского общества атеросклероза (ESC/EAS, 2013) по ведению пациентов с дислипидемиями выделяют атерогенную дислипидемию как независимый фактор сердечно-сосудистого риска у больных СД 2 типа. Резистентность тканей к инсулину, интенсивный липолиз и повышенное поступление в печень свободных жирных кислот приводят к нарушениям синтеза липопротеинов с преобладанием липопротеинов низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности и уменьшением пула антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Всех пациентов с МС и СД следует рассматривать как группу высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. У больных СД не рекомендуется использовать шкалы прогнозирования риска, разработанные для общей популяции. Рекомендуется жесткий контроль гликемии с целевым HbA1с, близким к норме (<7,0%), для профилактики микро- и макрососудистых осложнений при СД обоих типов.

Хроническая гипергликемия при СД также является причиной поражения аксонов инервных волокон с развитием разных клинических форм центральных и периферических нейропатий. Наличие нейропатии следует учитывать при оценке сердечно-сосудистого риска. Так, в рекомендациях ESC/EAS 2013 г. указано, что у больных СД необходимо проводить скрининг по поводу безболевой ишемии миокарда, поскольку при нарушении иннервации сердца пациенты могут не чувствовать боли даже при развитии инфаркта.

Нейропатия может развиваться не только у больных СД, но и на фоне МС. Высокая инсулинорезистентность при МС, так же как и при СД, приводит к повреждению периферических нервных волокон, что клинически проявляется нейропатией. При обследовании 249 пациентов с идиопатической аксональной полинейропатией  Visser N.A. и соавт. (2013) обнаружили соответствиекритериям МС у 138 из них (55%), а в подгруппе с болевой сенсорной полинейропатией частота обнаружения МС была еще большей – 62%. По результатам многофакторного анализа из компонентов МС с полинейропатией в наибольшей степени ассоциировались артериальная гипертензия и абдоминальное ожирение.

Основными факторами поражения нервной системы у пациентов с СД и МС являются повышенная продукция провоспалительных медиаторов и оксидативный стресс, вследствие накопления токсичных метаболитов глюкозы. С этой точки зрения в лечении обосновано использование антиоксидантов.

Мощным антиоксидантом, повышающим чувствительность тканей к инсулину, является альфа-липоевая (тиоктовая) кислота.
В исследовании Zhang Y. и соавт. (2011) (рис. 1) двухнедельная терапия альфа-липоевой кислотой в дозе 600 мг внутривенно 1 раз в сутки у участников с ожирением и нарушенной толерантностью к глюкозе привела к достоверному повышению индекса чувствительности к инсулину на 31%, снижению уровня свободных жирных кислот, триглицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПНП, продуктов окисления (малонового диальдегида, 8-изопростагландина) и маркеров воспаления (фактора некроза опухоли, интерлейкина-6). Полученные результатыуказывают на то, что терапия альфа-липоевой кислотой повышает чувствительность к инсулину и улучшает липидный профиль крови посредством нейтрализации оксидативного стресса и подавления хронической воспалительной реакции у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью.

Альфа-липоевая кислота представлена в Украине большим количеством препаратов, среди которых можно выделить оригинальный препарат второго поколения Тиоктацид (MEDA Pharmaceuticals Switzerland). Именно этот препарат изучали в большинстве международных клинических исследований, сформировавших доказательную базу применения альфа-липоевой кислоты при нейропатиях у пациентов с нарушением углеводного обмена.

Доктор медицинских наук, профессор Нонна Александровна Кравчун (ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины») представила современные возможности терапии неврологических осложнений при МС.

Критерии МС, которые впервые предложил в 1988 г. G. Reaven, претерпели много изменений и дополнений, существуют различия в трактовке этого состояния разными экспертными организациями. Тем не менее в обобщенном виде МС можно охарактеризовать как комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного и липидного метаболизма, а также системной гемодинамики, обусловленный совокупностью генетических, средовых факторов и ассоциированный с высокой смертностью от сердечнососудистой патологии.

Критерии диагностики МС, предложенные ВОЗ, включают такие компоненты, как артериальная гипертензия, повышение уровня триглицеридов и снижение уровня ЛПВП в плазме крови, индекс массы тела >30 кг/м2 и альбуминурия. Центральными звеньями и первопричиной перечисленных нарушений считаются инсулинорезистентность и нарушения утилизации глюкозы (клинически манифестный СД 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе).

Если раньше СД считали вершиной или исходом МС, то сегодня все-таки принято рассматривать его в структуре МС, поскольку другие его компоненты продолжают взаимодействовать между собой и усиливаются на фоне клинически манифестного диабета.
СД – распространенное метаболическое расстройство, приводящее к тяжелым множественным поражениям органов и систем организма посредством хронического воздействия на ткани токсических концентраций продуктов метаболизма глюкозы и оксидативного стресса.

Поскольку нарушения углеводного и липидного метаболизма выступают главными патогенетическими механизмами как при МС, так и при СД, в терапии этих состояний обосновано применение метаболически активных препаратов. Одной из эндогенных молекул со свойствами нормализации реакций углеводно-липидного обмена является альфа-липоевая кислота. Она синтезируется в организме человека в небольших количествах и присутствует во всех тканях организма с преобладанием в печени, почках и сердце.

Альфа-липоевая кислота принимает участие в аэробном метаболизме продукта гликолиза – пирувата, выступает как кофермент в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты в цикле Кребса, способствуя ликвидации метаболического ацидоза, облегчает перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления. Посредством этих метаболических эффектов альфа-липоевая кислота мобилизует липиды из жирового депо для последующей их утилизации в реакциях энергетического обмена, сдвигает липидный спектр крови в сторону преобладания ненасыщенных жирных кислот, предотвращая таким образом прогрессирование атеросклероза, стимулирует белок-синтетическую функцию печени.

Кроме того, альфа-липоевая кислота является мощным естественным антиоксидантом, а ее восстановленная форма – дигидролипоевая кислота – служит донором электронов для других эндогенных антиоксидантов (витамина С, витамина Е, глутатиона).

При МС и СД небольшие количества альфа-липоевой кислоты, которые синтезируются в организме предположительно кишечной микрофлорой, не обеспечивают оптимальный метаболизм, поэтому были разработаны лекарственные средства на основе альфа-липоевой кислоты.

Оригинальный препарат тиоктовой кислоты – Тиоктацид, представлен в двух лекарственных формах: Тиоктацид Т – трометамоловая соль тиоктовой кислоты и Тиоктацид HR – таблетки с технологией быстрого высвобождения . В настоящее время альфа-липоевая кислота является единственным средством патогенетической терапии одного из распространенных осложнений СД – диабетической нейропатии (ДН). Все европейские исследования, в которых была доказана клиническая эффективность альфа-липоевой кислоты в лечении разных клинических форм ДН (ALADIN I-III, ORPIL, SYDNEY I-II, DEKAN, NATHAN), проводились именно с Тиоктацидом.

На базе клиники Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины проведено исследование эффективности препарата Тиоктацид 600Т при назначении внутривенно по 600 мг/сут в течение 20 дней пациентам с СД и ДН (рис. 2). Обследовано 38 участников: 22 мужчины и 16 женщин среднего возраста 53,87 года (8 – СД 1 типа и 30 – СД 2 типа). Длительность диабета составляла в среднем 10,89 года, длительность ДН – 5,83 года.

После курса терапии отмечалось достоверное снижение гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и среднесуточного уровня глюкозы, а также тенденция к нормализации уровня холестерина и триглицеридов. У пациентов с СД 2 типа существенно уменьшились концентрации свободных жирных кислот и продуктов перекисного окисления (малонового диальдегида, диеновых конъюгатов). У больных СД 2 типа и относительной инсулиновой недостаточностью после лечения альфа-липоевой кислотой достоверно снизились уровни инсулина в плазме крови натощак и индексы инсулинорезистентности.

Кроме того, показано положительное влияние терапии альфа-липоевой кислотой на интенсивность болевого синдрома ДН, который оценивался по визуальным шкалам и шкале NSC (Neuropathy Symptoms and Change).

Лектор также представила результаты постмаркетингового многоцентрового наблюдательного исследования STEP (Symptomatic Treatment of diabEtic Polyneuropathy), которое проводилось в украинской популяции больных СД 1 и 2 типов с ДН.

Курс лечения включал два этапа: 10 дней внутривенных инфузий препарата Тиоктацид 600Т (1 ампула содержит эквивалент 600 мг тиоктовой кислоты) и 2 месяца пероральной терапии Тиоктацидом 600НR (1 таблетка 600 мг в сутки).

В исследование включили 1368 пациентов среднего возраста 57,07±0,38 года, 617 мужчин и 751 женщину. 23% популяции составляли больные СД 1 типа, 77% – СД 2 типа.

Динамику симптомов ДН оценивали исходно и на трех визитах по шкале TSS (Total Symptom Score), которая учитывает все основные проявления ДН: нейропатическую боль, жжение, онемение, парестезию в пораженных конечностях.

В целом после курса лечения Тиоктацидом клинические проявления ДН по шкале TSS достоверно уменьшились на 70% от исходных показателей в общей популяции исследования: со средних 6,77 до 2 баллов (р<0,001). Назначение внутривенных инфузий Тиоктацида 600Т в первые 10 дней снизило выраженность симптомов на 37%. Последующая пероральная терапия Тиоктацидом НR более эффективно уменьшала симптомы нейропатии (-53,1%), что подтверждает необходимость назначения таблетированной формы всем пациентам не менее чем на 2 мес (рис. 3).

Представляют практический интерес результаты терапии в отдельных подгруппах больных. У пациентов с СД 1 типа ДН проявлялась более выраженной клинической симптоматикой (болью, жжением, онемением, парестезией), но эффективность терапии альфа-липоевой кислотой была сопоставимой с подгруппой СД 2 типа: 69 и 71% снижения симптомов по TSS соответственно.

У больных с длительностью ДН более 10 лет (их количество составляло 14% популяции) оценки по шкале TSS были выше по сравнению с участниками, у которых стаж ДН составлял 5-10 лет и менее 5 лет. При этом терапия Тиоктацидом также была эффективна в этой подгруппе (рис. 4).

При анализе индекса массы тела (ИМТ) пациентов, более выраженный болевой синдром при ДН отмечался у пациентов с низким индексом массы тела (<18), поэтому у них целесообразно продлевать курс внутривенных инфузий Тиоктацида 600Т более 10 дней (рис. 5).

Также следует отметить,что пероральная форма Тиоктацида – Тиоктацид 600 HR – отличается от других пероральных форм альфа-липоевой кислоты низким уровнем вариабельности всасывания липоевой кислоты, что обеспечивает достаточный уровень ее в плазме крови для обеспечения клинического эффекта (рис. 6).

В заключение Н.А. Кравчун отметила, что лечение пациентов с МС должно быть комплексным и включать мероприятия по нормализации массы тела (коррекция диеты, дозированные физические нагрузки), прием препаратов, повышающих чувствительность тканей к инсулину (бигуанидов), а также медикаментозное лечение составляющих МС – гипотензивные, гиполипидемические препараты, антиоксиданты, антикоагулянты.

Вопросы, ответы, комментарии