У большинства больных прогрессирование болезни проявляется не только утяжелением симптоматики, но также развитием таких серьез­ных осложнений, как, например, острая за­держка мочеиспускания (ОЗМ), или воз­ник­но­­вением необходимости хирургического ле­че­ния. Следовательно, определение факторов рис­ка прогрессии СНМП/ДГПЖ весьма важ­но для распознавания больных с низким, уме­рен­ным и высоким риском прогрессии, что, в свою очередь, позволит индивидуально по­доб­рать наиболее рациональную для каждого боль­ного стратегию лечения.

Результаты нескольких больших популя­цион­ных и продолжительных клинических ис­сле­до­ваний прогрессии СНМП/ДГПЖ позво­ли­ли установить, что отчетливое представ­ле­ние о факторах риска прогрессии позволит вов­ремя распознать больных с повышенным рис­ком и оптимизировать менеджмент СНМП/ДГПЖ в соответствии с индивидуаль­ным профилем риска прогрессии.

Наиболее полную картину урологической прогрессии пожилых мужчин раскрыли резуль­таты завершившихся в недавнем вре­ме­ни двух популяционных исследований – Olmsted County survey и Medical Therapy or Prostatic Symptoms (MTOPS). По данным исследования Olmsted County survey и MTOPS (Medical Therapy of Prostatic Symptoms), изучение симптоматической про­грес­сии (определенная как повышение балла IPSS(единиц) и развитие ОЗМ позволили установить, что у большинства обследуемых болезнь прогрессировала ухудшением симпто­ма­тики в течение 9 лет, причем у 943 обследу­емых (5,69%/год) наблюдалось нарастание сум­мар­ного балла IPSS(4 единиц, в то время как у 124 мужчин (0,59%/год) наблюдались эпизоды ОЗМ [5-8].

Изучение факторов риска прогрессии СНМП/ДГПЖ [8] позволило установить, что факторами риска развития ОЗМ являются возраст, максимальная скорость мочетока, сум­марный балл IPSS, объем предстательной же­лезы. В группе больных 70-79 лет эпизоды ОЗМ наблюдались в 8 раз чаще, чем в группе от 40 до 49 лет. У мужчин с низкой скоростью мо­че­тока (Q mаx(12 ml/s) риск развития ОЗМ был в 4 раза выше, чем у пациентов с Q mаx(12 ml/s. Риск развития ОЗМ у больных со средневыраженной симптоматикой (IPSS>7) в 3 раза превышал таковой у больных со слабовыраженной симптоматикой (IPSS 0-7) и, наконец, риск развития ОЗМ в группе больных с объемом простаты >30ml втрое превосходил риск ОЗМ в группе па­ци­ентов с объемом простаты (30 ml [8-12].

В ка­чест­ве надежного фактора прогноза необхо­ди­мос­ти хирургического лечения также был вы­я­влен суммарный балл IPSS, в особенности количество баллов симптомов наполнения [11]. Это может объясняться тем обстоятель­ством, что зачастую решение о хирургическом вмешательстве принимается субъектно и под воздействием факта выраженности наиболее беспокоящих больного симптомов наполнения [11]. Поэтому устранение или облегчение иррита­тив­ной симптоматики (симптомов на­пол­нения) чрезвычайно важно для умень­ше­ния вероятности хирургического лечения.

В исследовании MTOPS, изучившем фак­торы риска прогрессии СНМТ/ДГПЖ, у боль­ных с большим исходным объемом простаты, высоким уровнем ПСА, большим количеством остаточной мочи, низкой Qmax и низким суммарным баллом IPSS наблюдался су­щест­вен­но повышенный риск клинической про­грес­сии [13]. Примечательно, что больные с менее тяжелой симптоматикой прогрес­си­ро­вали с большей вероятностью, чем больные с высоким баллом IPSS. Этот факт, по всей ви­ди­мости, объясняется так называемым силинг-эффектом (эффектом потолка), то есть у пациентов с менее выраженной симптоматикой больше пространства для прогрессирования, чем у больных с тяжелой симптоматикой.

Прогностическую значимость ПСА в про­грес­сии СНМП/ДГПЖ подтверждают также результаты исследований плацебо-групп трех клинических исследований с ингибитором 5(- редуктазы дутастеридом, продолжавшихся в течение 2 лет [14].

Помимо популяционных и клинических ис­следований большой интерес представляют исследования, изучавшие мнение урологов о прогрессии СНМП/ДГПЖ [15,16]. В рамках исследования было опрошено 472 уролога из 47 стран, большинство из которых (93%) под­твер­дили прогрессирующий характер СНМП/ДГПЖ, а также факт более быстрой прогрессии у одних больных по сравнению с другими (99%), причем повышенное коли­чест­во остаточной мочи рассматривалось ими в качестве главного фактора риска прогрессии и возможного инструмента для выделения па­ци­ентов с высокой вероятностью риска про­грес­сии в клинической практике. Боль­шинст­во урологов в качестве основных задач ме­нед­ж­мен­та больных с СНМП/ДГПЖ указали на улучшение качества жизни, облегчение симп­то­ма­тики и предотвращение осложнений.

Таким образом, симптомы нижних мочевых путей, обусловленные доброкачественной ги­пер­плазией простаты, медленно прогрес­си­ру­ющее заболевание, причем риск прогрессии у части больных выше такового у других.

Совершенно очевидно, что у большинства муж­чин прогрессия СНМП/ДГПЖ прояв­л­я­ет­ся ухудшением симптоматики (75% паци­ен­тов), в то время как эпизоды острой задержки наблюдаются в 12% всех случаев прогрессии. Результаты популяционных исследований и изу­чений мнений урологов позволяют заклю­чить, что большое количество остаточной мочи, низкая Qmax, высокий суммарный балл IPSS являются главными факторами риска прогрессии, большой же объем простаты и высокий уровень простатспецифического ан­ти­гена (ПСА) являются второстепенными факторами риска, однако результаты рандоми­зи­ро­ван­ных контролируемых исследований указывают на то, что большой объем простаты и высокий уровень ПСА также следует рас­сматривать в числе основных факторов риска прогрессии, в частности, развития ОЗМ и необходимости хирургического лечения. Факт существования различий в рассматривании факторов риска прогрессии между популя­ци­он­ными и рандомизированными контроли­ру­емыми исследованиями, с одной стороны, и исследованиями повседневной клинической практики с другой– свидетельствует о необ­хо­ди­мости продолжать исследования по изу­че­нию имеющихся факторов риска прогрессии и открытию новых факторов [15-17].

Изыскание новых факторов риска прогрес­сии безусловно улучшит менеджмент СНМП/ДГПЖ у все более стареющей по­пул­я­ции мужчин.

Всеобъемлющий анализ исследований по изу­­чению факторов риска прогрессии СНМП/ДГПЖ позволяет заключить, что до настоящего времени отсутствуют надежные кри­терии, по которым можно с высокой степенью точности определить риск прогрес­сиро­вания болезни и тем самым выбрать наи­более рациональную для каждого пациента стра­тегию лечения. В связи с этим нами про­ве­дено исследование по выявлению новых более надежных и достоверных маркеров риска прогрессирования СНМП/ДГПЖ. Учитывая литературные данные о роли факторов роста фибробластов (FGF) в развитии гиперплазии многих органов и тканей, мы предположили, что таким маркером может быть основной фактор роста фибробластов (bFGF).

Для подтверждения этого предположения нами проведено исследование по количествен­ному определению основного фактора роста фибробластов (bFGF) в крови мужчин с ДГПЖ с целью установления возможности использования этого показателя в качестве предиктора прогрессирования СНМП/ДГПЖ.

Материал и методы исследования. Ис­сле­до­вания проведены на 208 пациентах с СНМП/ДГПЖ, проходивших лечение в НМЦ Сурб Грикор Лусаворич с 2000 по 2005 годы.

Помимо общеклинических исследований методом ультрасонографии у всех больных опре­деля­лся объем простаты, объем пере­ход­ной зоны, индекс переходной зоны (соoтно­ше­ние переходная зона/объем простаты). У всех пациентов в динамике проводилось уро­флоуме­три­чес­кое исследование с определе­ни­ем времени задержки (время от момента императивного позыва помочиться до момента начала мочевыделения), подъема кривой и вре­мени достижения максимальной скорости по­тока мочи (Qmax), объема выделяемой мочи (V), времени мочеиспускания и времени моче­вы­деления.  

По данным Ю.А. Пытеля и соавт. [18], нормальные значения максимальной объемной скорости потока мочи (Qmax) находятся в пределах: 11±0,025V, а время мочеиспускания в зависимости от объема выпущенной мочи составляет:

где t – время мочеиспускания.

Симптоматика оценивалась по Между­на­род­ной Шкале Простатических Симптомов (International Prostate Symptom Score – IPSS), определялся уровень простатспецифического антигена (PSA) в крови и количество оста­точ­ной мочи (трансабдоминальное ультразвуковое сканирование).

После установления диагноза всем паци­ен­там назначалось комбинированное медикамен­тоз­­ное лечение (финастерид 5 мг/сут + там­суло­зин 0,4 мг/сут).

Исходные средние величины изучаемых показателей сравнивались с таковыми спустя 12 и 24 месяцев наблюдения.

Количественное определение bFGF в крови и моче осуществлено по методу иммунофер­мент­ного анализа, разработанному фирмой R&D Systems Inc. (Minneapolis, USA) с ис­поль­зованием системы Quantikine High Sensitivity, позволяющей количественно опре­дел­ять bFGF в сыворотке крови и моче даже при его минимальной выявляемой концентра­ции, равной 0,05 pg/ml. Образцы сыворотки крови до исследования хранили при t(–200C. Полученные результаты сравнивали с резуль­татами определения bFGF в сыворотке здоро­вых мужчин без ДГПЖ.

По результатам определения концентрации bFGF в сыворотке крови пациенты условно были подразделены на 6 групп: I, II и III груп­пы – концентрация bFGF в крови сравни­тель­но низкая – от 1,54 до 4,2 pg/ml; IV, V и VI – концентрация bFGF в крови сравнительно высокая – от 5,9 до 44 pg/ml.

 Полученные результаты обработаны ста­тис­ти­чески по методу Стьюдента с использо­ва­ни­ем критерия t, причем значения Р, меньшие чем 0,05, принимались в качестве статисти­чес­ки значимой разницы между сравниваемыми величинами.

Результаты исследования. Результаты ис­сле­до­вания позволили установить, что в сы­воро­тке крови пациентов с ДГПЖ, у которых быстро прогрессировали СНМП и в последу­ю­щем возникла необходимость хирургического вме­шательства, концентрация bFGF была почти в три раза выше, чем в контроле (P<0,05). В то же время у пациентов, у кото­рых уровень bFGF в сыворотке крови лишь незначительно превышал уровень, выявлен­ный у здоровых мужчин (повышение уровня bFGF в сыворотке, по сравнению со здоро­вы­ми мужчинами, всего на 22%), прогрессиро­вания СНМП, обусловленных ДГПЖ, в тече­ние трех лет наблюдения не выявлялось (по данным урофлуометрии и определения значе­ний IPSS), они не нуждались в хирургическом вмешательстве и их лечение ограничивалось медикаментозными способами лечения ((- адреноблокаторы, ингибиторы 5(-редуктазы).

По данным определения объема простаты выявлено, что у пациентов с ДГПЖ, у которых исходный уровень bFGF в сыворотке крови не превышал 5 pg/ml (пациенты I, II и III групп) через 1 и особенно через 2 года лечения финастеридом и тамсулозином объем простаты статистически значимо уменьшался, однако эти лекарства оказались неэф­фектив­ными у пациентов с исходно высоким уровнем bFGF в сыворотке крови (пациенты IV, V и VI групп) (табл. 1), и через 1 год после начала лечения в связи с дальнейшим увеличением размеров простаты эти пациенты подверглись хирургическому лечению.

Результаты исследования по оценке сте­пени влияния комбинированного медикамен­тоз­­ного лечения (финастерид + тамсулозин) на вели­чину суммарного балла по Международ­ной шкале простатических симптомов (IPSS) также установили, что в группах пациентов, в сыворотке крови которых исходная кон­цен­тра­ция bFGF не превышала 5 pg/ml (I, II, IIIIPSS, тогда как у пациентов, в сыворотке крови которых исходная концентрация bFGF превышала 5 pg/ml (IV, V, VI группы пациентов), назначен­ные лекарства оказались неэффективными, поскольку на фоне их действия общая сумма IPSS в течение 1 года не только не умень­ша­лась, но и статистически значимо (р<0,05) возрастала. В табл. 2 и 3 представлены изме­не­ния симптоматики в этих 6 группах пациентов, выявленные через 1 и 2 года медикаментоз­ного лечения. группы пациентов), указанные лекарства в те­че­ние 1 и 2 лет наблюдения значительно умень­шили общюю величину

Таблица 3. Изменение симптоматики ДГПЖ в группах пациентов, исходная концентрация bFGF в сыворотке крови которых превышала 5 pg/ml (IV, V, VI группы пациентов), через 1 год лечения финастеридом в комбинации с тамсулозином (указана частота симптомов в процентах от общего числа пациентов)

Результаты урофлуорографических иссле­до­ваний позволили установить, что существует отчетливая корреляция между возрастанием уровня bFGF в сыворотке пациентов с ДГПЖ и ухудшением показателей урофлоуметрии: у всех пациентов со значительно возросшим уровнем bFGF в сыворотке эти показатели зна­чительно ухудшались и особенно отме­ча­лось уменьшение Qmax. В то же время не было выявлено корреляции между возраста­нием уровня bFGF в сыворотке пациентов с ДГПЖ и количеством остаточной мочи. Вы­явлена также отчетливая корреляция между размерами простаты и возрастанием уровня bFGF в сыворотке крови.

Таким образом, можно заключить, что исходный уровень bFGF в сыворотке крови может служить в качестве надежного маркера для прогнозирования прогрессирования симп­то­­мов нижних мочевых путей, обусловленных доб­рока­чественной гиперплазией предстатель­ной железы, и выбора наиболее рационального способа лечения.

Литература

1. Chapple C.R. Lower urinary tract symptoms sug­ges­tive of benign prostatic obstruction- Tri­umph: design and implementation, Eur. Urol., 2001; 39 (SuppI3):31-6.
2. De la Rosette J.J., Kortmann В.В., Rossi С., Sonke G.S., Floratos D.L., Kiemeney L.A. Long-term risk of re-treatment of patients using blockers for lower urinary tract symptoms, J. Urol., 2002; 167:1734-9.
3. De la Rosette С.Н., Mochtar С.А., Laguna Р.М. et al. Тhе increased risk of surgery bу PSA and prostate vo1ume: alfa-blocker and watchful waiting patients frоm real life clinical practice, Eur. Urol., 2003;2(1):161.
4. Djavan В., Nickel J.C., de la Rosette J., Abrams Р. Тhе urologist view of ВРН progression: re­sults of аn international survey, Еur. Urol., 2002; 41 :490-6.
5. Dobrovits М., Chaudry А., Anagnostou Т., Bagheri F., Harik М., Marberger М. et al. А longitudinal prospective study of mеn with mild symptoms of ВОО treated with watchful waiting over 4 years, Еur. Urol., Suppl., 2003;2(1):26.
6. Isaacs J.T. Importance of the natural history of benign prostatic hyperplasia in the evaluation of pharmacologic intervention, Prostate, Suppl., I990; 3:1-7.
7. Jacobsen S.J., Jacobsen D.J., Girman C.J., Roberts R.O., Rhodes Т., Lieber М.М. Acute urinary retention in community-dwelling: 9-year follow-up of the Olmsted County study of urinary symptoms and hеаlth status among mеn, J. Urol., 2003;169 (Suppl.):365.
8. Jacobsen S.J., Jacobson D.J., Girman C.J., Robel'ts R.O., Rhodes Т., Guess Н.А. et al. Na­tu­ral history of prostatism: risk factors for acute urinary retention, J. Urol., 1997;158:481-7.
9. Lee A.J., Garraway W.M., Simpson R.J., Fishel W., Кing D. Тhе natural history of untreated lower urinary tract symptoms in middle-aged and elderly mеn over а period of five years, Еur. Urol., 1998; 34: 325-32.
10. Lieber М.М., Jacobsen D.J., Giman C.J., Ro­berts R.O., Rhodes Т., Jacobsen S.J. Incidence of lower urinary tract symptom progression in community-dwelling mеn: 9-year follow-up of the Olmsted County study of urinary symptoms and hеаth status among mеn, J. Urol., 2003; 169 (Suppl):366.
11. Marberger M.J., Andersen J.Т., Nickel J.C., Ma1ice М.р, Gabriel М., Pappas F. et al. Pros­ta­te volume and serum prostate-specific antigen as predictors of acute urinary retention. Combi­ned ехреriеnсе from three large multinationa1 pla­cebo-controlled trials, Eur. Urol., 2000; 38: 563-8.
12. McNicholas Т. LUТS, the case is a1tered, Еur. Urol., Suppl., 2002; 1(9):
13. Meigs J.В., Вапу M.J., Giovannucci Е., Rimm Е.В., Stampfer M.J., Kawachi I. Incidence rates and risk factors for acute urinary retention: the health professionals followup study, J. Urol., 1999; 162:376-82.
14. Roehrborn С.О., Boyle Р., Nickel J.C. PSA is а significant predictor of objective parameters in mеn at risk for ВРН progression, J. Urol., 2003;169 (Suppl):364.
15. Roehrborn С.О., МсСоnnеll J.D., Saltzman В., Bergner D., Gray Т., Narayan Р. еt al. Storage (irritative) and voiding (obstructive) symptoms as predictors of benign prostatic hyperplasia progression and related outcomes, Еur. Urol., 2002; 42:1-6.
16. Roehrborn С.О., МсСоппеll J.D., Lieber М.М., Kaplan S.A., Oeller J., Ma1ek О.Н. et аl. Serum prostate-specific antigen concentration is а powerful predictor of acute urinary retention and need for surgery in mеn with clinical benign prostatic hyperplasia, PLESS Study Group, Urology, 1999; 53:473-80.
17. Ваll A.J., Feneley R.C., Abrams Р.Н. Тhe natural history of untreated prostatism, Br. J. Urol., 1981;53:бl3-6.
18. Пытель Ю.А., Борисов В.В., Симонов В.А. Урофлоуметрия как диагностический функ­ци­ональный метод. В кн.: Физиология че­ло­ве­ка. Мочевые пути. М., 2002.