Концентрация основного фактора роста фибробластов в крови как предиктор изменения максимальной скорости мочетока при медикаментозном лечении пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Ключевые слова: основной фактор роста фибробластов, доброкачественная гиперплазия  предстательной железы, максимальная скорость мочетока

родолжительных клинических исследований прогрессии симптомов нижних мочевых путей, обусловленных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (СНМП/ДГПЖ), позво­лили установить, что отчетливое представление о факторах риска прогрессии даст возможность вовремя распознать больных с повышенным рис­ком и оптимизировать менеджмент СНМП/ДГПЖ в соответствии с индивидуальным профилем риска прогрессии. 

Наиболее полную картину урологической прогрессии СНМП/ДГПЖ у пожилых мужчин раскрыли результаты двух популяционных исследований – Olmsted County Study и Medical Therapy оf Prostatic Symptoms (MTOPS). 

По данным исследования Olmsted County Study и MTOPS, степень симптоматической   прогрессии СНМП/ДГПЖ и  риск развития острой задержки мочеиспускания (ОЗМ) в определенной мере можно предсказать по некоторым исходным показателям. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях прогрессии СНМП/ДГПЖ (развитие ОЗМ и необходимость хирурги­ческого лечения) большой объем простаты ( 40 ml) и высокий уровень простатспецифического антигена (PSA) обозначены в качестве наиболее достоверных факторов прогноза, тогда как исходная величина максимальной скорости мочетока (Qmax) является второстепенным предиктором прогноза, в том числе и у пациентов с СНМП/ДГПЖ, получающих комбинированное медикаментозное лечение ингибитором 5б-редуктазы финастеридом и α1-адреноблокаторами [1, 4–8]. 

По результатам исследования MTOPS сделано заключение, согласно которому в режиме моно­терапии при СНМП/ДГПЖ только применение ингибиторов 5α-редуктазы (финастерид) способно значительно подавлять прогрессирование болезни и предупреждать острую задержку мочи и хирур­гическое вмешательство [11], однако предсказать степень эффективности медикаментозного лече­ния по обычным показателям (низкие значения Qmax, высокий уровень PSA, большой объем простаты, возраст и др.) практически невозможно [6,10].    

В исследовании Olmsted County Study выявлена зависимость прогрессирования СНМП от исходной величины Qmax и объема простаты [2, 9], причем корреляция установлена у мужчин в возрасте 50–60 лет. Тем не менее, по заключению авторов этого исследования, величина IPSS и объем простаты являются второстепенными факторами риска прогрессии СНМП/ДГПЖ [3, 9].

В связи с вышеизложенным многими уролога­ми ведется поиск надежных факторов, по которым можно предсказать степень прогрессирования СНМП/ДГПЖ и эффективность назначенного пациенту медикаментозного лечения. Учитывая предполагаемую вовлеченность основного фактора роста фибробластов (bFGF) в патогенетические механизмы ДГПЖ [12], нами проведено исследо­вание по изучению возможности применения этого показателя в качестве предиктора степени прог­ресси­рования СНМП/ДГПЖ и эффективности назначенного  пациенту  медикаментозного  ле­чения.

Материал и методы 

Исследования проведены на 208 пациентах с СНМП/ДГПЖ, проходивших лечение в МЦ «Сурб Грикор Лусаворич» г. Еревана с 2000 по 2005 годы.

Помимо общеклинических исследований методом ультрасонографии у всех больных опре­делялся объем простаты, объем переходной зоны, индекс переходной зоны (соoтношение переходная зона/объем простаты). Урофлоуметрически у всех больных определялась максимальная скорость мочетока.  Урофлоуметрия позволяет объективно оценить степень инфравезикальной обструкции. При инфравезикальной обструкции, обусловленной ДГПЖ, снижается максимальная и средняя скорость потока мочи и увеличивается продолжи­тельность акта мочеиспускания. Наиболее часто для оценки урофлоуметрической кривой исполь­зуют показатель Qmax. Значения Qmax, превы­шающие 15 мл/с, считаются нормальными, от 10 до 15 мл/с –  имеется легкая степень обструкции, от 5 до 10 мл/с – средняя степень, а при Qmax менее 5 мл/с – тяжелая степень нарушения мочеиспускания. 

Симптоматика оценивалась по Международной шкале простатических симптомов (International Prostate Symptom Score – IPSS), определялся уро­вень простатспецифического антигена (PSA) в крови и количество остаточной мочи (трансабдо­минальное  ультразвуковое  сканирование). 

После установления диагноза всем пациентам назначалось комбинированное медикаментозное лечение (финастерид 5 мг/сут + тамсулозин 0,4 мг/сут). Исходные средние величины изучаемых показателей сравнивались с таковыми спустя 12 и 24 месяцев наблюдения.

Определение содержания bFGF в крови боль­ных проводилось высокочувствительным иммуно­фер­ментным анализом с использованием системы Quantikine HS ELISA Kits (R&D Systems, UK and USA). По результатам определения концентрации bFGF в сыворотке крови пациенты условно были подразделены на 6 групп: I группа – средняя концентрация bFGF в сыворотке крови равна 1,54 ± 0,6 пг/мл; II – 2,8 ± 0,3; III – 4,2±0,5; IV – 5,9±1,6; V – 16,4±4,2; VI – 44,0±10,8 пг/мл.

Коэффициент корреляции (r) между сравнивае­мыми показателями определялся по формуле, Браве-Пирсона. Согласно этой формуле, между двумя признаками Х и У существует корреляцион­ная зависимость (взаимосвязь), при которой с изменением одного признака изменяется и другой, но каждому значению признака Х могут соответст­вовать разные, заранее непредсказуемые значения признака У, и наоборот. Для различия направлен­ности влияния одного признака на другой введены понятия положительной и отрицательной связи, причем если с увеличением (уменьшением) одного признака в основном увеличиваются (умень­шаются) значения другого, то такая корреляцион­ная связь называется прямой, или положительной, а если с увеличением (уменьшением) одного приз­нака в основном уменьшаются (увеличиваются) значения другого, то такая корреляционная связь называется обратной, или отрицательной. 

Полученные нами результаты обработаны статистически по методу Стьюдента с использо­ванием критерия t, причем значения Р, меньшие чем 0,05, принимались в качестве статистически значимой разницы между сравниваемыми вели­чинами.

Результаты и обсуждение

Результаты проведенных исследований позво­лили установить, что концентрация bFGF в сыво­ротке крови здоровых молодых мужчин составляет 1,61±пг/мл. Эти данные совпадают с данными многих авторов, установивших, что концентрация bFGF в сыворотке крови здоровых людей колеб­лется в пределах от 0,05 до 2,2 пг/мл [12]. Следует отметить, что результаты определения концентра­ции bFGF в сыворотке крови здоровых людей отли­чаются достаточно большой вариабельностью, что, по-видимому, обусловлено различиями при­мененных методов исследования, отличающихся степенью их чувствительности и точности. В настоящее время является общепризнанным, что наиболее точным и высокочувствительным мето­дом определения концентрации bFGF в биологи­ческих жидкостях, в том числе и в сыворотке крови, является примененный в наших исследованиях метод иммуноферментного анализа с помощью системы Quantikine HS FGF basic immunoassay kit (Rand D Systems Inc, ASA and United Kingdom) . 

У исследованных нами пациентов, у которых на основании комплексного обследования была выявлена ДГПЖ, концентрация bFGF в сыворотке крови варьировала в достаточно больших пределах – от 0,9 до 68,96 пг/мл.

Обращает на себя внимание факт, свидетельст­вующий о том, что не у всех пациентов с ДГПЖ уро­вень bFGF в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой (здоровые мужчины) оказы­вается повышенным (I группа пациентов), однако у большинства пациентов уровень bFGF в сыворотке крови, по сравнению с контролем, оказался повышенным – у пациентов II группы на 73,9% (P ‹ 0,001), III – на 160% (P ‹ 0,001), IV – примерно в четыре раза (P ‹ 0,001), V  – примерно в 10 раз (P ‹ 0,001), у пациентов VI группы- примерно в 30 раз (P ‹ 0,001).

Возрастание концентрации bFGF в сыворотке крови пациентов с СНМП/ДГПЖ не всегда коррелирует с выявленными у этих пациентов изме­не­ниями показателей Qmax. Так в I группе пациентов в основном выявлена обратная  корреля­ция между изменениями уровня bFGF в сыворотке крови и величиной Qmax (r = -0,3). Во II группе выявлена обратная  корреляция между возраста­нием уровня bFGF в сыворотке крови и уменьше­нием величины Qmax (r = -0,7), в  III группе выяв­лена отрицательная корреляция между возрас­танием уровня bFGF в сыворотке крови пациентов с СНМП/ДГПЖ и уменьшением величины Qmax (r = -0.5), в IV группе выявлена прямая положитель­ная корреляция между повышением уровня bFGF в сыворотке крови пациентов с СНМП/ДГПЖ и изменением  величины Qmax (r = 0,05), в V и VI группах пациентов с СНМП/ДГПЖ выявлена отрицательная корреляция между повышением уровня bFGF в сыворотке крови пациентов с СНМП/ДГПЖ и уменьшением величины Qmax (r = -0,1). 

Результаты проведенных нами исследований позволили установить, что исходная максимальная скорость потока мочи (Qmax) у пациентов с СНМП/ДГПЖ во всех шести группах низкая и не превышает 13 мл/с (таблица).

Таблица 

Величина Qmax у пациентов с СНМП/ДГПЖ  (Мm)

Через 1 год после начала лечения величина Qmax отчетливо возросла у пациентов I, II и III групп, у которых концентрация bFGF была низкой и не превышала 5 пг/мл (таблица), однако у пациентов IV, V и VI групп, у которых концентрация bFGF была высокой, через 1 год после начала лечения эффективность лекарств оказалась низкой и величина Qmax не возросла, а у пациентов IV и V групп даже уменьшилась (таблица). В связи с отсутствием эффективности лечения (финастерид 5 мг/сут + тамсулозин 0,4 мг/сут) и прогрессиро­ванием болезни пациенты IV, V и VI групп через 1 год после начала лечения подверглись оператив­ному лечению. 

Таким образом, исходная величина концентра­ции bFGF в сыворотке крови пациентов с СНМП/ДГПЖ является надежным предиктором, поз­воляющим прогнозировать эффективность комби­нированного лечения ингибитором 5α-редуктазой (финастерид) и α₁-адреноблокаторами (тамсу­лозин).

Литература

1. Djavan B., Barkin J. Novel therapeutic strategies for managing BPH progression, Eur.Urol., Suppl. 2, 2003: 20-26
2. Jacobsen S., Jacobson D., Roberts R., McGree M., Rhodes Ň, Girman C., Lieber M.M. Longitudinal changes in lower urinary tract symptoms< peak urinary flow rates and prostatic volume in a community-based cohort of men, BJU, International, 2004; 94 (Suppl 2): 83.
3. Jacobsen S.J., Jacobson D.J., Girman C.J., Roberts R.O. et al. Natural history of prostatism: risk factors for acute urinary retention, J. Urol., 1997 Aug; 158(2):481-7. 
4. McConnell J.D., Miller G., Lieber M., Bain R., Kusek J. For the MTOPS Investigators.Baseline Patient Characteristics in the NIH BPH Trial, The Journal of Urology, 1997, 157:31.
5. McConnell J.D., Roehrborn C.G., Baustita O.M. et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia, N. Eng. J. Med., 2003;349:2387-98.
6. McConnell J.D., Roehrborn C.G., Bautista O.M., Andriole G.L. J. et al. Medical Therapy of Prostatic Symptoms (MTOPS) Research Group. The long-term effect of doxazosin, finasteride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia,N. Engl. J. Med., 2003 Dec. 18; 349(25):2387-98.
7. McConnell J.D., Roehrborn C.G., Milam D., Lieber M., Burrows P.K. For the MTOPS Research Group. Relationship Between Serum PSA and TRUS measured total and Transition zone volume of the prostate in men with BPH in the MTOPS trial, The Journal of Urology, 1999, 159:360.
8. McConnell J.D. For the MTOPS Research Group. The long term effect of doxazosin, finasteride and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia, N. Eng. J. Med., 2003;349:2385-96.
9. Meigs J.B., Barry M.J., Giovannucci E. et al. Incidence rates and risk factors for acute urinary retention: the health professionals follow up study, J. Urol., 1999 Aug; 162(2):376-82.  
10. Roehrborn C.G., Marks L.S., Fenter T. et al. Effacacy and safety of dutasteride in the four year treatment of men with BPH, Urology, 2004;63:709-15.
11. The MTOPS Research Group The impact of medical therapy on the clinical progression of BPH: results of the MTOPS trial. Abstract presented at American Association Annual Meeting, 2002.
12. Бороян Р.Р. Симптомы нижних мочевых путей, обусловленные доброкачественной гиперплазией предстательной железы: патогенез, прогрессия и мененджмент – взгляд на будущее. Ереван, 2006.

Вопросы, ответы, комментарии