Патогенез развития гиперактивности мочевого пузыря у больных с инфравезикальной обструкцией, вызванной доброкачественной гиперплазией простаты (обзор литературы)

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) является наиболее распространенным урологическим заболеванием среди мужчин пожилого возраста. Ведущей симптоматикой у этих больных являются симптомы, связанные с нарушением мочеиспускания. Их принято делить на обструктивные и ирритативные. Как показали клинические исследования, во многих случаях ирритативные симптомы обусловлены развитием гиперактивности мочевого пузыря [1,15,20,28,31], причем ряд авторов установил патогенетическую связь между инфравезикальной обструкцией (ИВО) и развитием гиперактивности детрузора [16,19,24,26]. Наличие выраженных симптомов гиперактивности мочевого пузыря существенно ухудшает функциональные результаты хирургического лечения за счет сохранения ирритативной симптоматики в послеоперационном периоде, ухудшающей качество жизни этих больных [2-6,27,28]. Все это свидетельствует о необходимости изучения патогенеза гиперактивности мочевого пузыря у больных ДГПЖ.

Клеточные механизмы формирования гиперактивности мочевого пузыря недостаточно ясны. Миогенная концепция развития гиперактивности мочевого пузыря предполагает, что ее причиной являются изменения в миоцитах, в частности, в межклеточных контактах, являющихся структурами, обеспечивающими проведение возбуждения по мышечной оболочке. В этих условиях спонтанные или вызванные сокращения отдельных миоцитов детрузора могут спровоцировать синхронное сокращение большого количества мышечных клеток, что вызывает непроизвольное сокращение мочевого пузыря в фазу наполнения [14]. В изменении функции проводимости миоцитов детрузора может играть роль перераспределение функциональной значимости рецепторного аппарата клеток, отвечающих за регуляцию сократительной активности мочевого пузыря. В первую очередь это касается уменьшения расслабляющего эффекта β-адренорецепторов с возрастанием функциональной значимости М-холинорецепторов, α-адренорецепторов и пуринорецепторов, отвечающих за усиление контрактильности мочевого пузыря [29].

Высказывается предположение, что в формировании гиперактивности мочевого пузыря при инфравезикальной обструкции (ИВО), вызванной ДГПЖ, может играть роль дегенерация определенных нервных волокон в стенке гипертрофированного детрузора. Ряд авторов называют это состояние денервацией гипертрофированного детрузора.

Доказательства частичной денервации гипертрофированного мочевого пузыря при ИВО приводятся в публикации [36]. Эти авторы выявили выраженную дегенерацию нейронов интрамуральных ганглиев мочевого пузыря морских свинок уже через 24 часа парциальной обструкции с усилением этого процесса через 48 часов. Аналогичные данные были получены при иммуногистологическом исследовании биоптатов из гипертрофированного детрузора человека [30]. Ими были выявлены значительные нарушения распределения нервных терми-налей, содержащих ацетилхолин, с отдельными участками, где они полностью отсутствовали. Возможно, с этим может быть связано снижение способности к расслаблению гипертрофи-рованного мочевого пузыря и повышение его возбудимости. 

В экспериментах на свиньях с ИВО [35] установлено, что реакция гипертрофированного мочевого пузыря на стимуляцию нервов снижалась, тогда как чувствительность детрузора к ацетилхолину повышалась. Аналогичные данные получены и при обследовании больных с ДГПЖ и гиперактивным мочевым пузырем [21]. Эти данные также подтверждают ослабление холинэргических воздействий на гипертрофированный мочевой пузырь.

Ряд авторов [25] выявили достоверное возрастание фактора роста нервов в ткани гипертрофированного мочевого пузыря при ИВО и его нормализацию после устранения обструкции уретры, что может рассматриваться, как компенсаторный механизм, направленный на восстановление нарушенной нервной регуляции мочевого пузыря и активизации его холинэргической стимуляции. Однако имеются работы, в которых не подтверждается роль денервации мочевого пузыря при ИВО в развитии его гиперактивности. В опытах на собаках исследователи показали [32], что пересечение нижних ветвей тазового сплетения, идущих к простате и мочевому пузырю, без формирования ИВО не ведет к гиперактивности мочевого пузыря, а у собак с обструкцией и денервацией развитие гиперактивности детрузора было таким же, как и в опытах с формированием частичной обструкции без денервации. Таким образом, патогенез гиперактивности более сложен и не определяется исключительно нарушением иннервации.

Изучается также значение регуляторных метаболитов, влияющих на обмен веществ и функциональное состояние мышечных и нервных клеток.

Опубликованы данные, свидетельствующие, что в развитии гиперактивности мочевого пузыря может играть роль активация индуцибельной формы синтазы оксида азота, приводящей к усилению продукции радикалов оксида азота, провоцирующих спонтанные сокращения детрузора [18,23].

Показано также, что внутрипузырное введение крысам с ИВО, капсаицина и прос-тагландина Е2, как и подкожное введение апоморфина, вызывало гиперактивность мочевого пузыря [30].

Проверяя гипотезу о роли аргинин-вазопрессина в развитии гиперактивности детрузора при ИВО ряд исследователей [13] установили, что интраартериальное введение этого медиатора интактным крысам увеличивало частоту мочеиспусканий при снижении объема каждого мочеиспускания. В то же время введение аргинин-вазопрессина крысам с гипертрофированным детрузором вследствие ИВО не влияло на параметры мочеиспускания. Сократительный эффект аргинин-вазопрессина на полоски мышечной оболочки гипертрофированного мочевого пузыря в стендовой установке был меньше, чем на полоски нормального детрузора. При иммуногистохимическом исследовании выявили снижение концентрации аргинин-вазопрессина в стенке гипертрофированного мочевого пузыря, однако, общее его содержание при пересчете на массу мочевого пузыря значительно возрастало в связи с 14-кратным увеличением его веса. Эти данные ставят под сомнение участие аргинин-вазопрессина в развитии гиперактивности гипертрофированного мочевого пузыря у больных с ДГПЖ.

В последнее время группой американских ученых из Бостона интенсивно изучается гипотеза о роли ишемии мочевого пузыря в формировании его гиперактивности. Ими разработана экспериментальная модель формирования хронической ишемии мочевого пузыря у кроликов, заключающаяся в повреждении эндотелия обеих подвздошных артерий и назначением животных гиперхолестериновой диеты, что приводит к атеросклеротическому поражению артерий. Авторами показано, что через 2 и 4 месяца происходит снижение кровотока в подвздошных артериях, капиллярного кровотока в стенке мочевого пузыря и парциального давления кислорода в мышечной его оболочке, то есть имеются все признаки хронической ишемии мочевого пузыря [7]. При этом выявляются гистопатологические изменения в стенке мочевого пузыря, аналогичные изменениям, выявляемым в мочевом пузыре больных с гиперактивным мочевым пузырем, затрагивающие клетки эпителия и миоциты, а на внутриклеточном уровне - митохондрии [7,9]. При цистометрическом исследовании у этих кроликов регистрировали спонтанные сокращения детрузора вне фазы изгнания мочи [7,8]. Это сопровождалось увеличением секреции лейкотриенов В4, Е4 и С4, простагландина F2α и тромбоксана А2, а также увеличение содержания ферментов 5-липо-оксигеназы и циклооксигеназ 1 и 2, отвечающих за синтез простагландинов и тромбоксанов. Поскольку ингибиторы синтеза простагландинов и тромбоксанов не влияли на сокращения ишемизированного мочевого пузыря, авторы делают вывод о преимущественном влиянии лейкотриенов в формировании состояния гиперактивности детрузора [7,8]. Эти авторы также предполагают, что развивающиеся сокращения детрузора приводят к циклам ишемии/реперфузии стенки мочевого пузыря с выделением радикалов кислорода и оксида азота, вызывающих окислительное повреждение клеточных структур (окислительный стресс), в том числе и нервных окончаний, что также может вносить свой вклад в состояние гиперактивности [10,12]. Данные, полученные этой группой ученых, позволяют рассматривать ишемию мочевого пузыря в качестве существенного фактора, ведущего к формированию его гиперактивности. При этом в литературе имеются сообщения как экспериментального, так и клинического профиля, о том, что одним из патогенетических звеньев развития дисфункции мочевого пузыря у больных ДГПЖ является ухудшение его кровоснабжения.

В частности, Schroder A. et al. и Shabsigh A. et al. при исследовании кровотока в стенке мочевого пузыря в разные сроки после формирования ИВО выявили возрастание кровотока в интервале от 1 часа до 1 суток, однако через 1 неделю кровоток на фоне формирующейся гипертрофии мочевого пузыря снизился до исходных значений, а через 4 недели кровоток в мышечном слое был ниже нормы [33,34]. 

Chichester P. et al. также нашли, что через 1 неделю после формирования ИВО путем дозированного сужения уретры кровоток в мышечной оболочке мочевого пузыря кроликов был в пределах нормы, но позднее снижался до субнормальных значений [17]. При этом они выявили процесс новообразования микрососудов сначала в серозной оболочке (через 1 неделю), а через 2 недели – и в мышечной оболочке, что рассматривалось как компенсаторный механизм, направленный на сохранение адекватности кровоснабжения миоцитов детрузора, нарушенной при далекозашедшей гипертрофии.

В исследовании [22], проведенном на 17 пациентах, у которых с помощью лазерной допплеровской флоуметрии регистрировали кровоток в стенке мочевого пузыря при разной степени его наполнения, выявили, что при максимальном заполнении мочевого пузыря, при котором внутрипузырное давление повышалось с 25,2 до 43,5 см. водн. ст., кровоток в стенке мочевого пузыря снижался на 36%. Параллельно с этим отмечали снижение эластичности стенки. Опорожнение мочевого пузыря вызывало состояние реактивной гиперемии (кровоток возрастал в 1,6 раза) при нормализации показателя эластичности.

Таким образом, фактор ишемии может играть важную роль при формировании гипер-активности детрузора у больных ДГПЖ.

Приведенные данные литературы указывают на патогенетическую связь ИВО с развитием гиперактивности мочевого пузыря. Основным фактором, способствующим развитию гиперактивности детрузора, по-видимому, является дисбаланс в системе регуляции сокращений мочевого пузыря в сторону уменьшения функциональной значимости звеньев, расслабляющих лейомиоциты, и усиления факторов, инициирующих спонтанные сокращения детрузора (снижающих порог возбудимости лейомиоцитов). В этом плане важную роль может играть выявляемое рядом авторов нарушение иннервации гипертрофированного мочевого пузыря. Неясен пусковой механизм описанных функциональных и метаболических нарушений. Таким этиологическим фактором может быть хроническая ишемия мочевого пузыря, развившаяся или вследствие атеросклеротического поражения подвздошных сосудов или за счет избыточного прироста массы мышечной оболочки при гипертрофии мочевого пузыря, опережающего рост новообразованных сосудов.

Учитывая потенциальную значимость ишемического фактора в развитии гиперактивности детрузора, на наш взгляд, также важно изучать эффективность использования фармакологических препаратов с противоишемическим действием у больных с гипер-активностью мочевого пузыря, в том числе и у больных с ДГПЖ.

Резюме: В обзоре литературы приведены данные, свидетельствующие о патогенетической связи инфравезикальной обструкции, вызванной доброкачественной гиперплазией предстательной железы, и гиперактивности мочевого пузыря. Основным фактором, спо-собствующим развитию гиперактивности детрузора, по-видимому, является дисбаланс в системе регуляции сокращений мочевого пузыря в сторону уменьшения функциональной значимости звеньев, расслабляющих лейомиоциты и усиления факторов, инициирующих спонтанные сокращения детрузора (снижающих порог возбудимости лейомиоцитов). В этом плане важную роль может играть выявляемое рядом авторов нарушение иннервации гипертрофированного мочевого пузыря. Этиологическим фактором, запускающим развитие описанных функциональных и метаболических нарушений, может быть хроническая ишемия мочевого пузыря, развившаяся или вследствие атеросклеротического поражения подвздошных сосудов или за счет избыточного прироста массы мышечной оболочки при гипертрофии мочевого пузыря, опережающей рост новообразованных сосудов.

Литература

1. Аль-Шукри С.Х., Амдий Р.Э. Значение комбинированного уродинамического обследования больных с неудовлетворительными результатами оперативного лечения аденомы предстательной железы. Урология, 2006, № 4, с. 11-13.
2. Чепуров А.К., Школьников М.Е., Буланцев Д.Ю. Роль комбинированного уродинамического исследования в выборе тактики лечения у больных доброкачественной гиперплазией простаты. Мат. 3 Всес. конф. Мужское здоровье, Москва, 2006, с. 125-126. 
3. Abrams P.H. Urodynamic results of surgery. In.: Benign prostate hypertrophy (Hinmann F.Jr., Ed.), Springer-Verlag, Berlin, 1983, p. 948-956.
4. Akino H., Gobara M., Okada K. Bladder dysfunction in patients with benign prostatic hyperplasia: relevance of cystometry as a prognostic indicator of the outcome after prostatectomy. Int. J. Urol., 1996, vol.3, N 6, p. 441-447.
5. Ameda K., Nantani M., Taniguchi K. et al. Preoperative cystometric analysis of benign prostatic hyperplasia – special reference to the natural history and postoperative outcomes.  Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1993, vol. 84, N 2, p. 322-329.
6. Andersen J.T. Prostatism: III. Detrusor hyperreflexia and residual urine. Clinical and urodynamic aspects and the influence of surgery on the prostate. Scand. J. Urol. Nephrol., 1982, vol.16, p. 25-30.
7. Azadzoi K.M. Effects of chronic ischemia on bladder structure and function. Adv. Exp. Med. Biol., 2003, vol. 539 (Part A), p. 271-280.
8. Azadzoi K.M., Heim V.K., Tarcan T., Siroku M.B. Alteration of urothelial-mediated tone in the ischemic bladder: role of eicosanoids. Neurourol. Urodyn., 2004, vol. 23, N 3, p. 258-264.
9. Azadzoi K.M., Radisavkjevic Z.M., Golabek T., Yalla S.V., Siroku M.B. Oxidative modification of mitochondrial integrity and nerve fiber density in the ischemic overactive bladder. J. Urol., 2010, vol. 183, N 1, p. 362-369.
10. Azadzoi K.M., Radisavkjevic Z.M., Siroku M.B. Effect of ischemia on tachykinin-containing nerves and neurokinin receptors in the rabbit bladder. Urology, 2008, vol. 71, N 5, p. 979-983.
11. Azadzoi K.M., Shinde V.M., Tarcan T., Kozlowski R., Siroku M.B. Increased leukotriene and prostaglandin release and overactivity in the chronically ischemic bladder. J. Urol., 2003, vol. 169, N 5, p. 1885-1891.
12. Azadzoi K.M., Yalla S.V., Siroku M.B. Oxidative stress and neurodegeneration in the ischemic overactive bladder. J. Urol., 2007, vol. 178, N 2, p. 710-715.
13. Berggren T., Andersson K.E., Lundin S., Uvelius B. Effect and content of arginine vasopressin in normal and obstructed rat urinary bladder: an in vivo and in vitro investigation.  J. Urol., 1993, vol. 150, vol. 5, Pt. 1, p. 1540-1543.
14. Boone T.P., Payne C.K., Gormley C. Diagnosis and treatment of urge incontinence. AUA News, 2000, vol. 5, N 6, p. 9-10.
15. Bross S., Braun P.M., Michel M.S. et al. Bladder wall tension with physiological bladder emptying in patients with detrusor hyperactivity and infravesical obstruction. Aktuelle Urol., 2003а, vol. 34, N 1, p. 43-47. 
16. Chai T.C., Gemalmaz H., Andersson K.E. et al. Persistently increased voiding frequency despite relief of bladder outlet obstruction. J. Urol., 1999, vol. 161, N 5, p. 1689-1693.
17. Chichester P., Lieb J., Levin S.S. et al. Vascular response of rabbit bladder to short term partial outlet obstruction. Mol. Cell Biochem., 2000, vol. 208, N 1-2, p. 19-26.
18. Felsen D., Dardashti K., Ostad M. et al. Inducible nitric oxide synthase promotes pathophysiological consequences of experimental bladder outlet obstruction. J. Urol., 2003, vol. 169, N 4, p. 1569-1572.
19. Gucchi A. The development of detrusor instability in prostatic obstruction in relation to swquential changes in voiding dynamics. J. Urol., 1994, vol. 15, N 5, p. 1342-1344.
20. Gucchi A., Achilli M.P., Ravasi S., Arrigoni N. Detrusor instability as an energy-saving device in prostatic obstruction. J. Urol., 1997, vol. 157, N 3, p. 866-870.
21. Harrison S.C., Hunnam G.R., Farman P., et al. Bladder instability and denervation in patients with bladder outflow obstruction. Br J Urol., 1987, vol. 60, p. 519–522.
22. Kershen R.T., Azadzoi K.M., Siroku M.B. Blood flow, pressure and compliance in the male human bladder. J. Urol., 2002, vol. 168, N 1, p. 121-125.
23. Khan M.A., Dashwood M.R., Thompson C.S. Up-regulation of endothelin (ET(A) and ET(B)) receptors and down regulation of nitric oxide synthase in the detrusor of a rabbit model of partial bladder outlet obstruction. Urol. Res., 1999, vol. 27, N 6, p. 445-453.
24. Knutson T., Edlund C., Fall M., Dahlstrand C. BPH with coexisting overactive bladder dysfunction – an everyday urological dilemma. Neurourol. Urodyn., 2001, vol. 20, N 3, p. 237-247.
25. Kudo T., Shimoda N., Nisizawa O., Kato T. Function and nerve growth factor of the urinary bladder during urethral obstruction and its relief. Nippon Hinyokika Gakkai Zasshi, 1999, vol. 90, N 7, p. 651-656.
26. Kwak T.I., Lee J.G. Inhibitory effects of propiverin, atropine and oxybutinin on bladder instability in rats with infravesical outlet obstruction. Brit. J. Urol., 1998, vol. 82, N 2, p. 272-277.
27. Machino R., Kakizaki H., Ameda K. et al. Detrusor instability with equivocal obstruction: a predictor of unfavorable symptomatic outcomes after transurethral prostatectomy. Neurourol. Urodyn., 2002, vol. 21, N 5, p. 444-449.
28. Nordling J., Nielsen K. BPH treatment: urodynamic preoperative assessment and evaluation. Arch. Esp. Urol., 1994, vol. 47, N 9, p. 838-846.
29. O`Reilly B.A., Kosaka A.H., Chang T.K. et al. A quantitative analysis of purinoceptor expression in the bladder of patients with symptomatic outlet obstruction. BJU Int., 2001, vol. 87, N 7, p. 617-622.
30. Pandita RK, Fujiwara M, Alm P, and Andersson KE. Cystometric evaluation of bladder function in non-anesthetized mice with and without bladder outlet obstruction. J. Urol., 2000, vol. 164, p. 1385–1389.
31. Porru D., Jallous H., Cavalli V. et al. Prognostic value of a combination of IPSS, flow rate and residual urine volume compared to pressure-flow studies in the preoperative evaluation of symptomatic BPH. Eur. Urol., 2002, vol. 41, N 3, p. 246-249.
32. Riehmann M., Holder C.R., Saban R. et al. Dog model for studying detrusor instability secondary to acutely induced variable bladder outlet obstruction. Prostate, 1998, vol. 34, N 3, p. 182-190.
33. Schroder A., Chichester P., Kogan B.A. et al. Effect of bladder outlet obstruction on blood flow of the rabbit bladder. J. Urol., 2001b, vol. 165, N 2, p. 640-646.
34. Shabsigh A., Hayek O.R., Weiner D. et al. Acute increase in blood flow to the rat bladder subse-quent to partial bladder outlet obstruction. Neurourol. Urodyn., 2000, vol. 19, N 2, p. 195-206.
35. Sibley GN. A comparison of spontaneous and nerve-mediated activity in bladder muscle from man, pig and rabbit. J Physiol., 1984 vol. 354, p. 431–443. 
36. Zhou Y., Ling E.A. Nitric oxide syntase - Its distribution and alteration in the intramural ganglia of the urinary bladder in normal and urethra-obstructed guinea pigs. Ann Acad. Med. Singapore, 1999, vol. 28, N 1, p. 49-61.

Вопросы, ответы, комментарии