Ученые выяснили, за счет чего ретиноевая кислота избирательно убивает метастатические клетки нейробластомы

Нейробластома — это солидная опухоль, возникающая у детей. При заболевании с высокой степенью риска прогноз плохой. Десятилетия назад добавление к лечению нейробластомы препарата ретиноевой кислоты увеличивало выживаемость на 10–15%. Однако этот эффект проявлялся только при консолидации после химиотерапии, после того как были практически полностью удалены объемные первичные опухоли. О том, почему ретиноевая кислота эффективна в этом случае, но не в отношении первичных опухолей, ученые рассуждают уже почти 50 лет. Ученые Детской исследовательской больницы Святого Иуды разрешили эту загадку в новом исследовании, показав, что ретиноевая кислота использует уникальный механизм для уничтожения метастазировавшей нейробластомы. Препарат «перехватывает» нормальный путь развития, чтобы вызвать гибель раковых клеток. Результаты исследования, имеющие значение для будущих подходов к комбинированной терапии, опубликованы в журнале Nature Communications.

«Мы нашли объяснение противоречию, длившемуся десятилетиями, относительно того, почему ретиноевая кислота работает при консолидации после химиотерапии, но мало влияет на первичные опухоли нейробластомы. Активность ретиноевой кислоты в значительной степени зависит от клеточного микроокружения».

Paul Geeleher (Пол Гилехер), доктор философии, старший соавтор, отделение вычислительной биологии клиники Св. Иуды

Клеточное микроокружение — это совокупность химических веществ, белков и других сигналов, которые окружают клетку и которые являются уникальными для данной части тела. Например, микросреда костного мозга содержит сигналы для роста клеток крови и реструктуризации костей. Метастатические клетки нейробластомы часто мигрируют в костный мозг, где очень активен сигнальный путь костного морфогенетического белка (bone morphogenetic protein, BMP). Исследователи показали, что BMP-сигнализация делает клетки нейробластомы гораздо более уязвимыми к ретиноевой кислоте.

«Неожиданно мы обнаружили, что клетки, экспрессирующие гены сигнального пути BMP, очень чувствительны к ретиноевой кислоте, — говорит соавтор работы Min Pan (Мин Пан), доктор философии, сотрудник отделения вычислительной биологии клиники Св. Иуды. — Однако, поскольку микросреда костного мозга приводит к тому, что клетки нейробластомы обладают повышенной активностью BMP, это объясняет, почему ретиноевая кислота очень эффективно воздействует на эти клетки в ходе консолидированной терапии, но не на первичные опухоли в ходе начального лечения».

Перехват процесса развития для обеспечения гибели клеток метастатической нейробластомы

Используя технологию редактирования генов, ученые выявили связь между BMP-сигнализацией и ретиноевой кислотой. Они собрали группу клеточных линий нейробластомы, восприимчивых к ретиноевой кислоте, а затем вырезали гены, чтобы найти те, которые отвечают за активность препарата. Наибольшее влияние оказали гены, связанные с BMP-путем, что дает правдоподобное объяснение различным результатам применения ретиноевой кислоты у пациентов.

Ученые обнаружили, что в нейробластоме сигналы BMP взаимодействуют с сигналами ретиноевой кислоты так же, как и во время развития. Они также охарактеризовали, как факторы транскрипции — белки, связывающие ДНК для регулирования экспрессии генов, — приводят к различным результатам в клетках нейробластомы, чувствительных или нечувствительных к ретиноевой кислоте.

Если на ДНК уже имеется большое количество транскрипционных факторов BMP-сигнального пути, то сигналы ретиноевой кислоты объединяются с ними и способствуют экспрессии генов, связанных с клеточной смертью. Это происходит как при нормальном эмбриональном развитии, так и в клетках нейробластомы в определенных микросредах.

«Мы впервые обнаружили пример «перехвата» нормального процесса эмбрионального развития, сохранившегося в раке, который мы можем использовать в терапевтических целях, — говорит Гилехер. Теперь мы можем искать подобные процессы и при других заболеваниях, чтобы разрабатывать менее токсичные и более эффективные стратегии лечения».

Вопросы, ответы, комментарии