О побочных действиях лекарственных средств, применяемых в педиатрической практике

Ключевые слова: лекарство, аллергия, побочные явления

Параллельно росту числа производимых лекарств, используемых в педиатрической практике, увеличивается возможность возникновения на них различных адверсивных реакций. Побочное (адверсивное) действие лекарств, наблюдаемое при использовании в рекомендуемых дозах, классифицируется как любое непреднамеренное действие лекарства, обусловленное его фармакологическими свойствами. Значительный процент детей уже на первом году жизни, а нередко с первых дней рождения получают разнообразные лекарственные средства, к сожалению, далеко не всегда по оправданным показаниям, а чаще при несоблюдении основных установок рациональной организации лечебного процесса. Этим объясняется значительное и всевозрастающее количество разнообразных проявлений их побочного действия, которое нередко ускользает от внимания лечащего врача [1–10].

Лечащему врачу необходимо не только знать основные сведения о структуре и механизме действия лекарственных средств, но иметь представления о кинетике, особенно, учитывая биологическую систему растущего организма.

В последнее десятилетие успешно развивается чрезвычайно важный раздел молекулярной фармакологии, посвященный сложным процессам взаимодействия лекарства с рецепторами организма или молекулами биологической системы.

Непременным условием благополучия организма является его биостаз (гомеостаз). Взаимодействие между лекарством и рецептором вызывает ряд изменений, повышающих реактивность молекулы и приводящих к выраженному лекарственному эффекту, для чего и требуется нормальная биофаза организма. Многие исследователи считают, что залогом терапевтической эффективности лекарства является не только связь его молекул с рецепторами, но и стимуляция этого процесса как резервными силами организма, так и лекарственными средствами.

В этом плане интересна кинетика антибиотиков, которая связана с функционированием ряда барьерных систем в организме ребенка.

Основным процессом является резорбция антибиотиков. Величина ее связана не только с дозой антибиотиков, но и с их физико-химическими свойствами. Жирорастворимые препараты, водные растворы и мелкие молекулы проходят свободно через липидные мембраны.

Антибиотики, как и всякие лекарственные вещества, могут распространяться в организме различными путями:

а) путем простой диффузии через поры мембраны, т.е. путем переноса или передвижения частиц с большой концентрацией в зону меньшей при условии нормальной рН крови;

б) при участии так называемых переносных систем, с которыми антибиотики временно соединяются (эту роль играют молекулы плазмы);

в) путем так называемой обменной диффузии, т.е. путем обменного процесса через мембрану;

г) транспортным путем, который связан с расходом энергии.

Для педиатров очень важно знание механизмов резорбции антибиотиков из желудочно-кишечного тракта. Этот процесс связан с рядом факторов: рН среды, напряженностью секреции, режимом питания, желудочно-кишечной моторикой, флорой кишечного канала. Так, при недостаточном питании секреция желудочно-кишечного тракта снижается и одновременно уменьшается резорбция лекарства. Угнетающе действует на резорбцию и высокая температура, а также недостаточное поступление жидкости.

 Надо учитывать, что при парентеральном введении антибиотиков резорбция их тесно связана со степенью кровоснабжения данной области, поэтому внутримышечное введение имеет преимущества перед подкожным, а в тяжелых случаях при интоксикации абсолютно необходимым является внутривенное.

Пока полностью нерешенной проблемой эффективности действия антибиотиков является характер распределения их в организме, или тропизм к отдельным органам и тканям.

Выведение антибиотиков из организма происходит путем:

а) экскреции их с мочой,

б) метаболизма,

в) депонирования.

Экскреция антибиотиков почками, кишечником, легкими и желчными путями играет ведущую роль и связана как с физико-химическими особенностями антибиотиков, так и с особенностями макроорганизма, т.е. с состоянием его экскреторных органов, особенно почек.

Не меньшее значение в процессах выведения антибиотиков имеет метаболический статус организма, частично метаболизм антибиотиков совершается при помощи энзимов микросомной фракции печеночных клеток. У детей первых месяцев жизни, особенно у новорожденных, метаболизм антибиотиков может быть замедлен вследствие незрелости некоторых энзимных систем. Некоторые антибиотики, например ампициллин, выделяются почками в неизмененном виде.

Депонирование, то есть отложение в жировых депо, в ретикулоэндотелиальной системе и в костях клинически еще недостаточно изучено, но, безусловно, существует, что подтверждается отложением тетрациклина в зубной эмали. При экспериментальных исследованиях получены четкие данные о депонировании различных антибиотиков в отдельных органах.

В нашей статье приведены лишь некоторые основные положения, определяющие механизм кинетики антибиотиков в организме в фазе их лечебного действия. В настоящее время не подлежит сомнению, что лишь единичные антибиотики действуют направленно бактерицидно, в основном для осуществления этой реакции необходимо создать в организме наиболее близкие к норме показатели внутренней среды организма, поэтому для эффективности всех фаз действия антибиотиков, их биотрансформации требуется проведение клинических мероприятий, носящих общее название – комплексное лечение. Большое значение имеет и ликвидация нарушений механики дыхания, снижающих эвакуаторную функцию бронхиального дерева и способствующих развитию легочно-сердечной недостаточности.

Каждое лекарство, помимо лечебного, оказывает и побочное действие. Непосредственно токсические проявления наблюдаются довольно редко и лишь при индивидуальной врожденной непереносимости к данному виду лекарства, и в частности к антибиотику. Эти проявления обусловлены не только химическим составом антибиотика, но и образующимися в организме соединениями (конъюгатами), вызывающими патологические реакции в организме.

Природа и механизм осложнений фармакотерапии многообразны и поэтому классификация побочных действий лекарственных средств затруднена.

На I Международном симпозиуме по побочному действию лекарств в 1962г. была принята классификация М. Розенхейма:

1) передозировка (абсолютная, относительная, кумуляционная);

2) непереносимость;

3) побочное действие (специфическое, неспецифическое);

4) вторичное действие;

5) идиосинкразия;

6)повышенная чувствительность (аллергические реакции).

Имеется и совершенно упрощенная классификация лекарственных поражений, при которой механизмы возникновения распределяются по трем группам:

• Токсические;
• Аллергические;
• Биологически вредные действия лекарственных средств.

По нашему мнению, в настоящее время упрощение классификации лекарственных поражений не уместно, так как при этом пренебрегаются многочисленные и весьма специфические случаи, наблюдаемые на практике.

Необходимо четко разграничивать лекарственную аллергию, лекарственную токсичность и лекарственную идиосинкразию. Токсические эффекты – результат применения лекарств в высоких дозах; идиосинкразия – генетически обусловленное своеобразное реагирование организма на данное конкретное лекарство. Вероятно, необходима генетическая предрасположенность и для аллергических реакций, но, в отличие от идиосинкразии, при этом реакция осуществляется на основании взаимодействия между антигеном и антителом, что и определяет различный клинический ход обеих групп явлений. Не следует забывать, что предрасположенный к аллергическим реакциям индивид может быть сенсибилизирован ко множеству различных аллергенов, тогда как при идиосинкразии имеется повышенная чувствительность только к определенному лекарству или к определенной группе лекарств.

Аллергические реакции очень разнообразны как по своему характеру, так и по тяжести: от легких кожных проявлений до смертельного анафилактического шока.

Лекарственная аллергия хорошо известна многим детским врачам, но слабо выраженные ее формы – сыпь, отек в области введения антибиотиков – часто не распознаются врачами и при повторном введении антибиотиков могут дать более выраженные аллергические реакции.

Аллергией называют измененную реактивность организма, выражающуюся в нарушении обычного хода общих или местных реакций при повторном поступлении в организм веществ под названием аллергены. Аллергические реакции имеют иммунологическую фазу. Среди различных видов побочного действия лекарств важнейшим и наиболее распространенным является лекарственная аллергия. Будучи частным проявлением аллергии, она ассоциирована, с одной стороны, с различными ее проявлениями – пищевыми, химическими, пыльцевыми, инсектными, профессиональными, с другой – со многими видами побочного действия лекарств – токсическими, метаболическими, иммунологическими.

В течение последних лет во всем мире отмечается значительный рост аллергических заболеваний и, в частности, лекарственной аллергии [2,4,6,9,10].

Общий рост распространенности аллергических заболеваний, связанных с неблагоприятной экологической обстановкой, широкое применение ксенобиотиков, не существующих в естественной среде, а потому трудно утилизируемых ферментами организма, нарастающая агрессия ксеногенных пищевых добавок и примесей служат тем фоном, на котором все чаще встречается лекарственная аллергия в практике врачей-педиатров, аллергологов. Ее рецидивирующий характер и перекрестные реакции с лекарственными, химическими, бытовыми, пищевыми аллергенами создают трудности полной элиминации этиологически значимого аллергена и проведения адекватного лечения заболевания.

Лекарственной аллергии отводится особая роль не только из-за ее распространенности, но и тяжести течения, сложности терапии и увеличения числа летальных исходов. В связи с этим проблема профилактики, диагностики и лечения этого заболевания преобрела первостепенное значение. Практическая реализация этих направлений становится возможной при изучении эпидемиологии аллергических заболеваний, в том числе лекарственной аллергии и прочих побочных явлений.

Вышеизложенное дало основание считать данную проблему актуальной в детской аллергологии и других областях педиатрии, занимающихся побочными проявлениями лекарственных веществ.

Нами было обследовано 297 411 детей в возрасте от 0 до 14, четырех городов и 17 районов Республики Армения в период 1989–1991гг. Детское население крупных городов Армении – Еревана, Гюмри, Ванадзора и Алаверди – составило 168 258 человек, остальные 129 153 были дети, проживающие в районах. В районах с чисто сельским населением было осмотрено 35 755 детей, со смешанным сельским и городским – 93 398 детей. Из всех осмотренных детей у 19 683 было обнаружено то или иное аллергическое заболевание. По отдельным нозологическим формам на первом месте – кожные проявления экссудативного диатеза (23,1%), затем – прочие аллергические заболевания (21,46%), куда вошли крапивница, лекарственная аллергия, поствакцинальная реакция и аллергические реакции на укус насекомых. На третьем месте – аллергические риниты (11,31%) и на последнем – бронхиальная астма (10,32%).

Динамическое наблюдение велось за 1192 детьми от 0–15 лет за 1969г. на базе Республиканского детского аллергологического центра при Республиканской детской клинической больнице. У детей бронхиальная астма значительно чаще сочеталась со следующими аллергозами: экссудативным диатезом – 133 (15,7%), лекарственной аллергией – 126 (14,88%), аллергическим конъюнктивитом – 36 (4,25%), крапивницей и отеком Квинке – 35 (4,13%), аллергическим ринитом – 340 (40,14%).

Как видно из вышеописанного, у детей-астматиков астма значительно чаще сочеталась с другими аллергозами: с преобладанием аллергического ринита – 340 (40,14%), экссудативного диатеза – 133 (15,7%) и лекарственной аллергии – 126 (14,88%). Последнее можно объяснить только частым применением разных лекарственных средств, а иногда и увлечением врачей полипрагмазией.

В этиологической структуре инфекционно-аллергической и смешанной формы бронхиальной астмы у детей наблюдалось значительное преобладание бактериальных аллергенов – 332 (42,78%), а также их сочетание с другими аллергенами: бытовыми – 107 (13,79%), пищевыми – 104 (13,4%), лекарственными – 45 (5,8%), бытовыми и пищевыми – 40 (5,15%), эпидермальными – 19 (2,45%) случаев. Сочетания бактериальных аллергенов с вакцинами, пыльцевыми аллергенами и пр. были зарегистрированы не редко.

Дети с бронхиальной астмой значительно чаще страдали лекарственной аллергией и, возможно, лекарственная гиперчувствительность также могла приводить к аллергизации и развитию бронхиальной астмы. Отметим, что у детей с бронхиальной астмой преобладала, в основном, моновалентная аллергия – 63 (54,31%) случая. Наблюдалась также поливалентная аллергия: бивалентная – 25 (21,55%), тривалентная – 11 (9,48%) случаев с убыванием частоты лекарственной аллергии при количестве препаратов более 4 (табл.1)

Таблица 1. Валентность гиперчувствительности к лекарственным аллергенам

 Таким образом, бронхиальная астма у детей, является полиэтиологическим заболеванием, при развитии которой играли роль различные факторы–аллергены. При развитии атопической и неатопической формы наибольшее значение имели, наряду с другими аллергенами, лекарственные аллергены.

Таблица 2. Частота аллергии к лекарствам

Во время анализа частоты лекарственной аллергии (табл.2) была обнаружена частая аллергия к антибиотикам. Эти препараты нередко являются причиной непереносимости, так как широко использовались врачами и самостоятельно больными, ибо в широких кругах бронхиальная астма расценивалась как болезь, в основе которой лежит простуда – воспалительный процесс, который локализован в дыхательной системе.

Только в трех случаях мы наблюдали приступы удушья, которые возникали от приема лекарственных средств; в остальных случаях реакции возникали в виде крапивницы и отека Квинке.

Исключительно практический интерес имеет изучение вредного действия лекарств на плод. В тех случаях, когда назначаются лекарства беременной, всегда следует иметь в виду возможные действия их на зародыш. Ввиду ограниченных возможностей метаболизировать лекарства, ткани плода отличаются большой чувствительностью и легкой ранимостью. Вот почему, даже труднопроходящие через плаценту лекарства, могут вызывать повреждение плода. При чувствительности матери к какому-либо лекарству, плацента проницаема для антител, которые пассивно сенсибилизируют плод. Новорожденный до пятимесячного возраста в состоянии дать адекватную реакцию на введение соответствующего препарата, к которому сенсибилизирована мать. Плацентарный барьер обладает избирательной проницаемостью для различных лекарств, так многие наркотики, снотворные средства, болеутоляющие, обезболивающие (морфин), жаропонижающие (салицилаты, фенацетин, хинин), ганглиоблокаторы, антикоагулянты, никотин, оральные антидиабетики, тиреостатические средства, гормоны и др. проходят через плацентарный барьер и их обнаруживают в крови плода.

Несмотря на синтезированные высокоэффективные лекарства, которые с большим успехом купируют острые проявления заболеваний, большинство больных остаются фармакозависимыми и вынуждены длительно, а нередко всю жизнь использовать препараты, эффективность которых со временем снижается, болезнь поражает различные органы и системы, что требует новых средств и их комбинаций, приводящих к полипрагмазии – одной из частых причин лекарственных аллергических и псевдоаллергических реакций [5,7–9,10].

Весь комплекс перечисленных причин ведет к частым осложнениям лекарственной терапии в виде реакций повышенной чувствительности, проявляющихся самыми разнообразными клиническими синдромами, нередко маскируемыми под основной патологический процесс.

За последние годы отмечается учащение случаев применения антибиотиков в клинической практике, в связи с этим и отмечается учащение случаев одного из грозных и тяжелых форм побочных реакций на антибиотики. Само понятие лекарственная аллергия не может включить все формы побочных реакций на антибиотики. При тщательном анализе наших многочисленных наблюдений нередко удается выявить длительную сенсибилизацию к большим количествам антибиотиков. Различные антибиотики применялись по поводу ангин, катаров дыхательных путей короткими курсами. Как правило, в возникновении острого заболевания определенную роль играл так называемый разрешающий фактор – вакцинация, инсоляция, переохлаждение. Семейный анамнез также нередко был отягощен обменными или аллергическими заболеваниями или наследственно обусловленной идиосинкразией к отдельным лекарственным средствам.

Побочной реакцией при пероральной антибиотикотерапии нередко является разнообразная патология желудочно-кишечного тракта. В известных случаях это нужно рассматривать как лекарственную реакцию, например, при приеме тетрациклина, а в других – необходимо допустить возможность непосредственного действия антибиотика на эпителий слизистой оболочки кишечного тракта, а может быть, и возможность более сложного процесса аутоиммунно-агрессивного типа, при котором измененный эпителий кишечника приобретает роль антигена направленного действия против собственного эпителия кишечника. Этот процесс, вероятно, лежит в основе так называемых аллергозов желудочно-кишечного тракта. Описаны острые и хронические энтероколиты и эозинофильные аппендициты. Врач должен иметь в виду возможность развития побочных явлений и в своем лечении идти по пути десенсибилизации организма. Помимо вышеизложенного, внимание клиницистов-педиатров, аллергологов привекло учащение случаев заболеваний поджелудочной железы. Кроме достаточно освещенных в литературе стероидных панкреатитов при лечении кортикостероидами, встречаются случаи поражения поджелудочной железы при применении тетрациклина, особенно у детей, получивших большие дозы витамина Д.

В лечебную практику лекарственной аллергии и прочих побочных явлений, в первую очередь, необходимо включить отмену антибиотика или препарата, который был применен больным. Печень является основным депонирующим органом для антибиотиков и прочих препаратов и, естественно, может оказаться под угрозой их токсического и токсико-аллергического действия. Повышение дозы некоторых антибиотиков может вызывать прямую токсическую реакцию печени, но обычно это наблюдается при наличии в анамнезе заболеваний печени. Вследствие этого необходимо очень осторожно применять ряд пероральных антибиотиков.

Одной из самых реактивных систем на антибиотики нужно считать кровь и кроветворную систему. Клинические проявления чистых лекарственных гемопатий трудно уловить, поскольку основное заболевание может способствовать изменению крови. В клинической практике описаны развитие гипо- и апластических анемий, тромбоцитопений, агранулоцитоза, эритропений и гемолитической анемии. Особенно чувствительна к антибиотикам кроветворная система у детей первых месяцев жизни. Известна так называемая серая болезнь новорожденных после применения хлорамфеникола. Иммунно-аллергическая реакция крови при лечении антибактериальными средствами в наибольшей степени проявляется изменением лейкопоэза.

При наличии стойких лейкопений и агранулоцитозов допускается, что антибиотики в форме гаптенов соединяются с белками не только плазмы, но и самих лейкоцитов, образуя полноценный антиген, действующий на морфологию и функции лейкоцитов (аллергический агранулоцитоз), иногда с поражением слизистой оболочки десен и языка. В костном мозге преобладают молодые клетки-миелобласты и молодые миелоциты, снижается число более зрелых нейтрофилов.

В раннем детском возрасте и при аллергической настроенности могут развиться также лейкоцитозы, эозинофильные и неэозинофильные инфильтраты в легких, стимулирующие пневмонию.

Из других побочных действий антибиотиков следует, хотя бы кратко охарактеризовать токсическое поражение внутренного уха при применении стрептомицина и особенно неомицина, канамицина. Этим можно объяснить за последнее время учащение случаев у детей понижения слуха, получивших повторные курсы стрептомицина.

При заболевании почек возникает немаловажный вопрос о побочном действии антибиотиков на различные отделы мочевыводящего тракта. Эти побочные явления встречаются как нефропатии: олигурия, высокий удельный вес мочи, монопротеинурия и реже гематурия. Эти явления также носят токсико-аллергический характер. При применении антибиотиков нужен особенно строгий контроль за мочой.

Из настоящего сообщения о побочных действиях антибиотиков врач не должен делать вывода, что все лекарственные средства и, в частности, антибиотики, токсичны для организма. Поэтому прежде чем приступить к лечению антибиотиками и другими препаратами, врач для установления индивидуальной переносимости препарата должен детально ознакомиться с анамнезом больного, его матери и всей семьи. Это поможет ему и при определении продолжительности лечения. Нередко при перемене лекарственных средств в программе лечения необходимо уточнить реакции на применение  ‎‎этих средств. Профилактика побочных проявлении лекарственных средств у детей сводится не только к выбору препарата направленного действия, но и к применению лишь тех препаратов, которые прошли клиническую апробацию и не вызывают побочных явлений именно в детском возрасте. Чрезвычайно желательно фиксировать в поликлинической карте каждый курс лекарственной терапии с указанием реакции.

Еще в 1970 году нами разработан паспорт аллергика, который выдавали больным с лекарственной и пищевой аллергией. В паспорте были данные анамнеза и результаты аллергических исследований, а в конце рекомендации, какими препаратами или продуктами можно пользоваться, чтобы избежать нежелательных аллергических реакций. Паспорта подписывались главным врачом учреждения и врачом, который обследовал больного.

Известен случай, когда у обследованной нами больной, была обнаружена аллергия к пенициллину. В другом городе больной было необходимо ввести пенициллин, местными врачами была игнорирована информация о пенициллиновой аллергии. После введения пенициллина больная умерла от анафилактического шока.

Таким образом, адверсивные явления очень разнообразны, и особое место среди них занимает лекарственная аллергия. Больные, которые страдают хроническими рецидивирующими аллергическими заболеваниями, при длительном применении того или иного препарата со временем могут сенсибилизироваться к нему, что может повлиять на тяжесть основного заболевания.

Литература

1. А.Д. Адо, Частная аллергология, 1978, М., с. 419.
2. И.И.Балаболкин, Джуаев М.Н., Павловская Л.В. и др. Лекарственная аллергия у детей. Душанбе, 1993, с.160.
3. Брусиловский Г.Е. Клинические лекции по аллергологии. Киев: Высшая школа, 1977, с.470.
4. Велтищев Ю.Е., Стефани Д.В. Иммунология детского возраста. М.: Медицина, 1996, с.420.
5. Латышева Т.В., Прокопенко В.Д., Ильина Н.И., Полуэктов С.Н. Полипрагмазия как основная причина острых лекарственных осложнений. 4 Рос. нац. конгр. Человек и лекарство, тез. докл. М., 1997, с.71.
6. Лопатин А.С. Лекарственный анафилактический шок . М.: Медицина 1983, с.120.
7. Лопатин А.С. О проблеме побочного действия лекарств. Тер. арх. 1992, 10, с.6–8.
8. Лусс Л. Аллергия и псевдоаллергия в клинике. Врач. 1997, 6, с.7–9.
9. Новиков Д.К. Клиническая аллергология. Мн.,1991, с.507.
10. Пухлик Б.М. Лекарственная аллергия. Киев: Здоровье, 1989, с.96.

Вопросы, ответы, комментарии